#生长激素#
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前言
在新冠疫情的背景下，面对生长激素替代疗法，患者们感觉“迷雾”重重，不知作何选择。菌菌引用多篇课题研究揭示一下，COVID-19患者的生长激素水平如何？为什么在新冠大流行中男性患者的风险更高？为什么在新冠大流行中生长激素缺乏相关的慢性病患者的风险更高？GH对新冠患者的潜在益处有哪些？特殊人群用药—新冠感染后生长激素缺乏症病友如何应对？
一．COVID-19患者的生长激素水平如何？
研究课题：GrowthhormonelevelinCOVID-19patients。
目的：生长激素（growthhormone，GH）在垂体前叶中产生，在免疫系统中起着重要作用。COVID-19在老年人、男性、肥胖者、糖尿病患者和免疫缺陷人群中很严重。这些患者群体中GH缺乏症的可能性很高。在这项研究中，作者旨在调查COVID-19感染的严重程度与GH水平之间的关系。
结论：研究共纳入例患者，女性例，男性例，平均年龄67.57±12.60岁。根据胸部断层扫描结果将患者分为两组，第1组有肺受累的患者（，77%)和第2组没有肺受累的患者（，23%)。第1组和第二组的GH分别为0.ng/ml、0.ng/ml(p＜0.01)，第1组和第二组的IGF-1为：55.05ng/ml、.08ng/ml(p＜0.01，在多变量回归分析中，低IGF-1(p=0,01,OR:1,06[–])水平被发现对COVID-19疾病的肺部受累显着有效。在此项研究中，作者指出无论年龄和性别如何，在肺部受累的COVID-19病例中存在GH和IGF-1缺陷，COVID-19感染在GH和IGF-1缺乏症患者中更严重[1]。
注：p＜0.01代表两者差异有统计学意义)。
图1组1和组2GH值的比较[1]
图2组1和组2IGF-1值比较[1]
二．为什么在新冠大流行中男性患者的风险更高？
中国卫生部门宣布，截至年2月23日，中国大陆确诊病例总数已达例，人死亡。在例死亡患者中，大多数为老年患者，三分之二为男性，但详细数据尚未报道[2]。这就提出了一个问题:为什么在新冠大流行中男性患者的风险更高?
研究课题：《GenderDifferencesinPatientsWithCOVID-19:FocusonSeverityandMortality》
目的：作者通过收集以下资料来比较男性和女性COVID-19或SARS患者的严重程度和死亡率，并探索对个性化评估最有用的预后因素：
(1)首都医科医院/华中科技大医院治疗的43例住院患者的病例系列的临床特征；
(2)中国公共卫生科学数据中心公开的中国前37例COVID-19死亡患者和例存活患者的公开数据集；
(3)年初来自北京的例SARS患者的数据（因为SARS-CoV和新冠两种病*通过相同的ACE2受体攻击细胞）[2]。
结论：在COVID-19和SARS患者中，年龄较大和大量合并症与更高的严重程度和死亡率相关。在所有数据集中，男性和女性的年龄具有可比性。在病例系列中，男性病例往往比女性病例更严重(P=0.)。在公开数据集中，男性死于COVID-19的人数是女性的2.4倍(70.3%比29.7%，P=0.)。虽然男性和女性的患病率相同，但男性COVID-19患者出现更糟糕结果和死亡的风险更大。这可能与男性循环中的ACE2水平高于女性有关(在SARS患者中，ACE2受体蛋白在特定器官中的高表达与特定器官衰竭相关[2])，此外，相关文献指出GH分泌迟钝是SARS-CoV-2高风险老年男性肥胖患者的一个主要特征[3]。
图3COVID-19病例系列临床严重程度分级趋势数据[2]
不同临床严重程度的男性或女性病例数。趋势卡方(x2)检验显示，根据轻+中、重度和危重的临床严重程度分类，男性COVID-19病例的严重程度高于女性。
图4年龄和性别在COVID-19公共数据集中发病率和死亡率中的作用[2]
(A)死于COVID和幸存的患者的整个年龄范围
(B)COVID死亡和幸存患者的男性和女性年龄比较
(C)死于COVID和幸存的患者的性别分布
三．为什么在新冠大流行中生长激素缺乏相关的慢性病患者的风险更高？
患有生长激素缺乏症（growthhormonedeficiency，GHD）的成人患者通常超重或肥胖，伴有内脏脂肪组织堆积。对他们身体成分的研究表明，他们的全身脂肪量增加（主要是腹部），肌肉质量减少，细胞外液减少。腹部肥胖和相关胰岛素抵抗是成人GHD患者早发动脉粥样硬化和心血管疾病风险增加的重要原因[4]。生长激素与免疫系统功能密切相关，生长激素缺乏引起腹型肥胖、血脂血糖升高，这些代谢异常以及心血管疾病等是新冠感染后发生重症和危重症的高危因素[5]，因此在新冠大流行中生长激素缺乏相关的慢性病患者的风险更高。
四．GH对新冠的潜在益处有哪些？
GH对新冠潜在益处的相关研究多处于细胞实验层面与机理论述层面。如ZeminZhu等人通过GH孵育RBD处理后的BEAS-2B细胞、检测与炎症和氧化应激相关的标记物---IL-6、MCP-1、MDA、ROS的水平，发现GH有利于BEAS-2B细胞活力的恢复，对炎症的治疗效果明显[6]（图5-图6）。此外，CarlaLubrano等人也认为GH能够抑制炎症细胞因子，促进患者纤溶系统正常化，进而影响患者免疫系统[3]；
新冠感染重症患者血栓形成风险升高，GHD与凝血系统功能紊乱有关，合理替代治疗有利于改善高凝状态[3]。
全身炎症标志物（如CRP）是公认的心血管危险因素。GHD成人患者的炎症的循环标志物增加，例如CRP和IL-6。在一项对照研究中，生长激素替代治疗降低了CRP和IL-6的循环水平。此外，在腹部肥胖女性的研究中，与安慰剂相比，GH治疗减少了全身炎症的生物标志物[7]。腹部肥胖和相关胰岛素抵抗是成人GHD患者早发动脉粥样硬化和心血管疾病风险增加的重要原因，对GHD成人患者生长激素替代的研究显示，对心血管危险因素、心血管功能以及心血管疾病发病率和死亡率的替代变量具有有益影响[4]。
图5GH/E2/Tes在covid-19型促炎模型中的作用[6]
图6GH/E2在covid-19型促炎模型中缓解炎症[6]
星耀小TIP：GH也不是多多益善，GH太少或太多都会导致不良的临床结果，如GH过多会引发肢端肥大症，心血管死亡率增加等。所以，合理监控体内GH相关指标对人体健康至关重要。如若需要更多GH对人体机能影响的资料，可私信菌菌领取。
五．特殊人群如何用药—新冠感染后生长激素缺乏症病友如何应对？
在新冠大浪潮下，感染或疑似感染新冠的矮小症患者是否可以继续注射生长激素成为热点话题，目前对于GHD合并新冠感染后如何进行生长激素替代治疗还没有充足的证据做出明确的剂量和疗程推荐。菌菌结合领域内相关文献[8-9]以及专家采访建议，对该问题进行梳理，以供临床参考。
关于自COVID-19以来更换、开始新疗法、继续或停止治疗的患者人数，各国的比例见图7。在除意大利(33%的患者开始新的治疗，25%的患者继续他们的治疗)之外的所有国家，继续治疗的患者是最大的群体，新的生长激素治疗是第二大群体。自COVID-19开始以来，在受访者中，17%的患者改用了不同的生长激素疗法，从英国的9%到意大利的24%不等，受访者更换的品牌约三分之二是Norditropin.?[8]
的肽序列MH42修饰LNP，可发挥向导作用，将mRNA成功递送至小鼠模型的视网膜光感细胞。
星耀小TIP：从年人垂体生长激素应用开始，到今天利用基因工程技术合成，生长激素共经历了5代发展过程，研制方法分别为从人垂体中用冰醋酸提取法、大肠杆菌（E.Coli)包涵体技术研制法、普通大肠杆菌基因表达技术合成法、哺乳动物细胞重组DNA技术合成法、金磊大肠杆菌分泌型基因表达技术合成法。耀海生物依托于大肠杆菌和酵母细胞表达平台，在重组蛋白表达上具有丰富的经验。详情请查看业务介绍
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图7COVID-19开始以来儿科GH患者的治疗途径:患者转换、开始新治疗、继续或停止治疗的比例(%)[8]
KevinC.J.Yuen教授[9]通过对比疫情前后的相关文献指出[10-14]，在新冠大流行期间，大多数GHD患者(80%)高度依从GH治疗，小部分依从性较差的主要原因是由于药物供应问题而错过注射。此外，疫情期间的治疗依从性数据优于新冠发生之前(16.6%、72.1%)。KevinC.J.Yuen教授分析该现象可能与疫情大流行期间患者居家隔离有关。
目前新冠感染与矮小症治疗的相关研究较少，临床应谨慎参考文献治疗经验。专家的建议如下：
新冠并非GH的应用禁忌症，而GH的安全性是毋庸置疑的。新冠为自限型疾病，儿童感染后病程较短(7天左右)，若矮身材患者处于急症期，具备发热、脏器损伤等症状时，可考虑停用GH并优先对症处理。此外，在感染新冠时可能出现IGF1/GH水平下降，进而影响儿童生长的情况。专家提示，患者恢复阶段可能出现追赶生长，临床可在患者体温正常后考虑继续GH治疗。
小结
GH缺乏会引起腹型肥胖、血脂血糖升高、心血管等疾病病，从而导致生长缺乏症患者在新冠大流行中具有更高的风险性。此外，相关研究表明人生长激素的临床应用不仅局限于儿童矮身材的治疗,其在慢性肾功能不全、辅助生殖、以及抗衰老等领域亦有广泛应用。随着重组人生长激素更多科学严谨的临床研究指导、生产工艺和制剂剂型的改进以及其作用机制进一步的揭示,该药物有望为人类带来更大福音。耀海生物基于预灌封/卡式瓶无菌生产线，在生物药无菌制剂生产方面拥有丰富的GMP生产经验（详情请查看耀海生物无菌制剂生产服务丨赋能全球合作伙伴，助力其产品加速商业化进程），以期助力GH的商业化进程！
参考文献：
[1]BaykanEK,BaykanAR,UtluM,etal.GrowthhormonelevelinCOVID-19patients[J].NorthClinIstanb.;9(5):-.
[2]J.-M.Jin,P.Bai,W.He,F.Wu,etal.GenderdifferencesinpatientswithCOVID-19
ocusonseverityandmortality,Front.PublicHealth8(Apr29)8.
[3]LubranoC,MasiD,RisiR,etal.IsGrowthHormoneInsufficiencytheMissingLinkBetweenObesity,MaleGender,Age,andCOVID-19Severity?Obesity(SilverSpring).Nov;28(11):-.
[4]KopchickJJ,BasuR,BerrymanDE,etal.Covertactionsofgrowthhormoneibrosis,cardiovasculardiseasesandcancer.NatRevEndocrinol.Sep;18(9):-.
[5]申少铁.三类人群如何应对新冠病*感染[N].人民日报,-12-24().
[6]ZhuZ,ZhaoZ,ChenX,etal.Effectsofgrowthhormone/estrogen/androgenonCOVID-19-typeproinflammatoryresponsesinnormalhumanlungepithelialBEAS-2Bcells.BMCMolCellBiol.Sep29;23(1):42.
[7]FrancoCetal.Growthhormonetreatmentreducesabdominalvisceralfatinpostmenopausalwomenwithabdominalobesity:a12-monthplacebo-controlledtrial.J.Clin.Endocrinol.Metab.90,–().
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ransitioningfrommediareportstoknowledgeandagrowthhormonehypothesis-ScienceDirect[J].GrowthHormoneIGFResearch,.
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