概述
镰刀型细胞贫血病（sicklecelldisease，SCD）是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb）病。由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S（hemoglobinS，HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象（以前也称为镰状细胞危象）。镰状细胞综合征通常用于描述与镰状细胞改变现象有关的所有疾病，包括纯合子状态、杂合子状态、HbS与其他异常血红蛋白的双杂合子状态3种主要表现形式，而镰状细胞贫血病这一术语则通常用于描述HbS的纯合状态。
病因和流行病学
镰状细胞贫血病是年世界上发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由和个氨基酸顺序连接构成。镰状细胞贫血患者因β链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常HbS，取代了正常血红蛋白（HbA），在脱氧状态时HbS分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。这种多聚体形似长绳状，由于其HbS的β链与邻近的β链通过疏水链连接，结构非常稳定，水溶性较氧合HbS降低5倍以上。纤维状多聚体与细胞膜平行紧密接触，也常与其他纤维连成线，所以当有足够多的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹圆盘状扭曲变为典型的新月形或镰刀形，并导致红细胞变形性显著下降。脱氧HbS的聚合是慢性缺血、血管阻塞现象的必要条件。红细胞内HbS浓度、脱氧程度、酸中*、红细胞脱水程度等许多因素与红细胞镰变有关。红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧即可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。以下几个因素也能改变这一聚合过程。胎儿血红蛋白（fetalhemoglobin，HbF）是这种聚合效应的一个主要调节因子，HbF水平越高，则镰状细胞贫血的临床和血液学特征就越趋于良性。然而，单独的聚合现象并不能解释SCD的病理生理过程。随后的红细胞膜结构和功能改变、细胞体积控制失调及对血管内皮的黏附增强也发挥了重要作用。
如父母双方均有异常基因，则患者为纯合子状态，临床症状显著、发病年龄小、预后差；而杂合子状态，即正常HbA与异常HbS相混，临床症状异质性强，轻症者可活至成年，重症者可反复出现危象发作。
镰状细胞贫血病的发生率为8/，但是在某些人种中却有较高的发生率，例如非洲裔的美国人发生率为1/以及西班牙裔的美国人为1/～1/。
这种病常见于非洲和美洲黑种人。人们在非洲疟疾流行的地区发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红细胞的疟原虫却是致死的。在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。
临床表现
患者出生后半年内血红蛋白主要是HbF，故表现通常不明显。半年后HbF逐渐由HbS替代，症状和体征逐渐显现。
一方面表现为慢性溶血性贫血，除贫血相关症状，因胆红素升高可引起皮肤、巩膜轻中度*染、色素性胆石症，当寒冷、感染、脱水时症状可能加重。婴幼儿可出现脾大，随年龄增长，脾脏可因脾梗死、纤维化而缩小，由于脾内红细胞镰变导致脾功能障碍以及脾脏不能从血流中过滤微生物，患者很容易因荚膜微生物（特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）和病*（如H1N1和细小病*）而发生感染，而功能障碍性IgG和IgM抗体反应、补体结合旁路途径的缺陷及调理吞噬功能障碍也可能在侵袭性感染的易感性方面起一定作用。如早年发病，患者多有生长和发育不良，一般情况差，易发生感染。若大量血液滞留在肝、脾，将会出现肝脾进行性肿大而发生低血容量性休克，又叫作滞留型危象或隐退综合征。
另一方面由于毛细血管微血栓而引起反复发作的血管阻塞性疼痛。因微小血管闭塞引起局部组织缺氧和炎症反应，在婴幼儿而出现指（趾）手（足）关节肿胀、充血、疼痛时称手足综合征，2岁内患儿50％有手足综合征，儿童和成人多表现为四肢肌痛、大关节疼痛和腰背疼痛，严重者可出现剧烈腹痛（常见原因为脾梗死）、头痛，甚至肢体瘫痪、昏迷。随着时间的推移，血管阻塞几乎可发生于每个器官系统，可以出现周期性疼痛，患者瘦弱、易疲劳、易感染、营养不良，各种原因引起的内脏缺氧使更多的红细胞镰变导致慢性器官损害，也可引起多发性心、肺、肾、肝、脑栓塞等严重合并症，从而导致与该疾病相关的特征性急慢性多系统衰竭。导致多器官功能障碍的进行性血管阻塞，也可以在没有任何明显临床表现的情况下发生。因骨髓造血组织过度代偿性增加使骨皮质变薄、骨质疏松、脊柱变形、股骨头无菌坏死，如有骨梗死则可导致局部骨质硬化，如感染微小病*，则可能引起骨髓增生低下、贫血突然加重、网织红显著减少。眼部症状可能出现眼底视网膜血管栓塞引起眼底出血、视网膜脱离。另外，尚可影响神经系统的发育而出现智力低下。
急性疼痛发作（以前称为镰状细胞危象）是血管阻塞事件最常见的类型，多发生于病情突然加重时，可以引起严重临床表现，甚至死亡。虽然血管梗死可以发生于任何部位，但梗死引起的疼痛部位最常见于四肢，膝部及以下多见，其次为胸背部及腹部。频繁疼痛发作则严重影响患者的生存质量。
在超过25％的患者中急性疼痛为疾病的首发症状。在大于2岁的患儿中是最常见的症状。急性疼痛这一并发症也是SCD患者通常寻求医疗救助的原因，尽管有些疼痛发作时间短暂，并在家中进行处理。疼痛的频率在19～39岁间达到高峰；大于19岁的患者疼痛越频繁，则病死率越高。患者出现急性疼痛发作的程度和频率存在相当大的差异。一项大型研究显示，1/3的患者很少有疼痛，1/3的患者每年因疼痛而住院治疗2～6次，而1/3的患者每年因疼痛相关的住院治疗则超过6次。有研究表明，疼痛频率与高血红蛋白水平（血红蛋白浓度大于8.5g/dl）、HbF水平较低相关。
疼痛可能会由以下事件引起：如脱水、代谢性酸中*、感染、应激、月经、饮酒、低氧，罕见情况下还包括阻塞性睡眠呼吸暂停。然而，大多数疼痛发作没有明确的原因。疼痛的严重程度可从轻微到剧烈不等。大约1/2的疼痛发作伴随客观的临床体征，如发热、肿胀、压痛、呼吸过速、高血压、恶心和呕吐。
辅助检查
1.外周血
血红蛋白50～g/L，病情加重时可能进一步降低，白细胞及血小板一般正常，网织红细胞通常存在不同程度的升高，多在10％以上，血涂片可见红细胞大小不等，嗜多色、嗜碱性点彩细胞增多，可见有核红细胞、靶形红细胞、异型红细胞、Howell-Jolly小体，镰状红细胞并不多见，若有发现有利于诊断，但外周血涂片中存在细胞镰状形态并不能诊断急性疼痛发作。通常采用“镰变试验”检查有无镰状红细胞。
外周血涂片中的镰状红细胞
来自《ICSH外周血细胞形态特征的命名和分级标准化建议》的配图
2.骨髓象
可见红系显著代偿性增生。如果叶酸缺乏，可出现细胞巨幼变，如有病*感染，可引起红系增生低下或再生障碍性贫血骨髓象表现。
3.生化检查
可发现血胆红素轻、中度升高，乳酸脱氢酶升高，溶血加重时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在血管内溶血。
4.血浆结合珠蛋白
降低，血浆游离血红蛋白可能增高。
5.血红蛋白电泳
显示HbS占80％以上，HbF增多至2％～15％，HbA2正常，而HbA缺如。
6.红细胞渗透脆性
显著减低。
7.红细胞寿命检测
明显缩短至5～15天（正常为28±5天），目前临床上使用放射性元素标记进行红细胞半衰期检测已极少开展。
8.没有哪一种实验室检验可明确诊断血管阻塞性事件
标准的实验室检测不能用于区分疼痛危象和基线情况。急性血管阻塞最有希望的实验室指标是镰状细胞亚群密度分布和血液流变学特征的变化。在疼痛发作前1～3天，通常会出现致密细胞增多以及镰状细胞的最大可变形性降低；随后致密细胞数目减少，红细胞可变形性增加至高于稳定状态时。观察结果表明，危象的第一阶段可能以微循环中可变形细胞的优先被捕获（trapping）为特征；这些可变形细胞更有可能黏附到血管内皮上。疼痛的进展也与急性期反应物（如C反应蛋白、纤维蛋白原）、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子和血清黏稠度水平的变化相关。
9.其他辅助检查
根据病情、临床表现、症状、体征选择进行心脏超声、B超、X线、CT、MRI等检查。
诊断
镰状细胞贫血的诊断标准*：
1.临床表现（*疸、贫血、肝脾肿大、骨关节及胸腹疼痛等）；
2.红细胞镰变试验阳性；
3.遗传史；
4.种族地区发病；
5.血红蛋白电泳分析显示主要成分为HbS*。
*.SCD患者在出生时和出生后最初几个月没有临床表现，在3月龄时，SCD患儿的外周血中可见到镰状细胞，到4月龄时显现出中重度的溶血性贫血。在胎儿期或新生儿期可能难以鉴定成人血红蛋白，因为那时以血红蛋白F（hemoglobinF，HbF）为主，容易混淆可溶性试验对HbS的检测结果。
如有条件，可进行氨基酸分析或基因检测。如在流行区或高发人群中有下列情况之一应想到本病的可能：
①儿童贫血伴有生长发育迟缓；
②阳性家族史伴有贫血；
③小儿反复出现手足肿痛；
④不明原因反复感染与肝脾肿大。
鉴别诊断
镰状细胞贫血病是一种标志性特征为血管阻塞现象和溶血性贫血的遗传性疾病，需要与存在HbS的良性携带状态进行鉴别。HbS来源于一个镰状β珠蛋白基因突变而其他β珠蛋白基因正常，称为镰状细胞性状（sicklecelltrait），是一种良性携带状态，其特征为杂合性镰状血红蛋白突变，而非疾病。如一个镰状突变联合一个α珠蛋白基因突变可导致两种良性携带状态，即镰状细胞性状及α地中海贫血特质（也称为微型α地中海贫血），这类患者没有临床疾病。当HbS来源于一个镰状β珠蛋白基因突变与另一个珠蛋白基因突变组成的复合杂合性突变，则形成镰状细胞-β地中海贫血或血红蛋白C相关的遗传疾病。
遗传咨询与产前诊断
镰状细胞贫血病是严重影响日常活动能力的慢性疾病，有时甚至危及生命。镰状细胞贫血病只会出现于夫妇两人皆为镰刀形细胞特征携带者的家庭。因此，建议所有的携带者均应接受遗传咨询，避免携带者之间联姻。由于这类疾病在临床上较严重并且缺乏根治手段，人们开发出胎儿样本采集以及基于DNA的产前诊断方法。应在妊娠早期向有风险的夫妇提供血红蛋白病检测，并在合适的情况下提供产前诊断的机会。
目前，胎儿DNA样本是通过在妊娠8～10周行绒毛膜绒毛取样获得，也是一个很有效的产前诊断方法。对父母均系HbAS者，行孕妇羊水层细胞核内酶检测，分析DNA碎片来确定胎儿是否患病的方法安全、可靠。胚胎植入前诊断以及检测从母体循环分离出的胎儿细胞这类方法并未常规使用。尽管后两种检测手段价格昂贵且少有开展，但是美国和欧洲的生殖中心正在制定胚胎植入前诊断SCD的方案。
治疗
目前尚缺乏有效的治疗办法。对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。治疗的一般原则包含良好的患者教育、感染预防和处理、营养支持、疼痛管理，减少器官损伤及并发症。治疗目的在于预防缺氧、脱水、感染，初始预防措施还包括新生儿期开始的青霉素预防性使用，恰当的免疫接种以及对特殊情况（手术前准备、症状性贫血、急性脑卒中、多器官功能衰竭等）患者的输血治疗。
目前预防SCD疼痛发作或症状性的SCD患者的治疗常使用羟基脲，在严重发作病例，羟基脲通过增加HbF的产生来减少镰状细胞血红蛋白的聚合过程，从而减少疼痛危象和需要输血的次数，尽早使用止痛药物，红细胞生成素也有一定效果。本病主要是因缺氧使红细胞镰变阻碍毛细血管而造成疼痛危象，给予氧气吸入有一定帮助，必要时可考虑应用血管扩张药物。叶酸的补充能降低增高的半胱氨酸水平，改善血管内皮的功能。也有进行造血干细胞移植和胎肝造血干细胞移植以拯救患者和提高生存质量，由于接受人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）匹配同胞移植的16岁以上患者存在发生严重*性反应和死亡的风险，所以这种治疗主要仅限于16岁以下的患者，且神经系统后遗症似有增加，干细胞技术治疗或基因替代治疗已在动物模型中得以实现，但尚未能于临床开展。也有主张部分换血同时静脉滴注5％葡萄糖或右旋糖酐-40（低分子右旋糖酐）来降低血液黏稠度。小剂量双香豆素治疗可以减少病人血栓形成前状态的发生。可根据需要补充常常会缺乏的维生素D和钙。
镰状细胞贫血是一种严重疾病，纯合子患者红细胞内HbS浓度较高，对氧的亲和力显著降低，加速氧的释放，预后较差，只有14％的患者生存至成年，若无良好的医疗条件，患者并多于30岁前死亡。感染、心力衰竭、猝死、肾衰竭、肺部及中枢神经系统并发症、梗死危象引起的休克为常见的死因。妊娠容易加速临床的恶化，且易发生流产和死胎。
