导语：近30年，随着肺动脉高压靶向药物的发展，肺动脉高压患者的生活质量和临床预后明显改善。除外贝前列素、曲前列环素，上诉口服靶向药物均推荐用于WHO-FCⅡ-Ⅳ级肺动脉高压患者。目前批准的口服肺动脉高压靶向药物大部分适用于第1大类的肺动脉高压，靶向药物治疗第2、3、5类肺高压尚缺乏足够的循证医学证据。
01肺动脉高压的治疗方式，先了解疾病的传统治疗方式，疾病可以医治
1、肺动脉高压的概述
肺动脉高压是以肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高为特点的一类疾病，最终导致肺血管重构、右心增大、心力衰竭，其预后差，死亡率高，临床以延缓恶化速度及提高生活质量为主要治疗目标。
随着对肺动脉高压病因和发病机制研究的不断深入，目前认为与肺动脉高压发生发展密切相关的分子通路有内皮素受体、前列环素、NO、转化生长因子、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等信号通路，因此与上述信号通路相关肺动脉高压靶向药物应用而生。
目前针对前三种信号通路已批准的靶向药物有内皮素受体拮抗剂（波生坦、西他生坦、安立生坦、马西替坦等）、前列环素类似物（依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、环前列腺素等）、磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（利奥西呱）、吸入式NO。
2、肺动脉高压的传统治疗
传统治疗指一般治疗和支持治疗。一般治疗包括适量活动、康复指导、避孕、激素调节、选择性手术、预防感染等。支持治疗有吸氧、抗凝药、利尿剂、地高辛或其他心血管药物、贫血铁剂补充。
另一类药物钙通道拮抗剂通过抑制血管平滑肌细胞和心肌细胞L型钙通道、减少钙离子内流、舒张血管以降低肺动脉压力。研究发现钙通道拮抗剂类药物硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平治疗肺血管舒张实验阳性的特发性肺动脉高压有效。
02内皮素受体通路靶向药物治疗，以下这3种，有助于患者后期的治疗
1、马西替坦
马西替坦也属于非选择性内皮素受体拮抗剂，组织穿透性强、受体结合率高，推荐用于WHO-FCⅡ-Ⅲ级（推荐等级Ⅰ）和WHO-FCⅣ级（推荐等级Ⅱb）的肺动脉高压患者。研究结果显示马西替坦单药或联合其他靶向药物不仅能增加肺动脉高压患者运动耐量，还可显著降低全因住院风险和住院率、临床恶化率、死亡率。
波生坦和马西替坦均为非选择性内皮素受体拮抗剂，两者推荐治疗对象相同，都能提高肺动脉高压患者的运动耐量、延缓临床恶化。但马西替坦肝*性及水肿发生风险较低，在降低全因住院风险和临床恶化率方面优于波生坦。
2、波生坦
波生坦是一种非选择性内皮素受体拮抗剂，能同时作用于内皮素A受体和ETB，推荐用于治疗世界卫生组织心功能分级II-III级（推荐等级I）、WHO-FCIV级（推荐等级IIb）的结缔组织相关性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺高压、特发性肺动脉高压。
波生坦是年批准的第一个内皮素受体通路靶向药物，目前已发表不少关于波生坦治疗肺动脉高压临床研究的文献和循证医学证据分析。肝脏损害是波生坦的常见不良反应，用药期间需门诊随访肝功能，其他常见不良反应有水肿、头晕、视物模糊、咳嗽、贫血，且因致畸性禁用于孕妇。
3、安立生坦
安立生坦选择性作用于内皮素A受体，服药后吸收快，半衰期约15小时，可1日1次用药。ARIES、ARIES-E研究均表明安立生坦可改善CTD-肺动脉高压、CHD-肺动脉高压患者临床症状、肺循环血流动力学指标，并提高运动耐量、降低临床恶化率。安立生坦作为新一代内皮素受体拮抗剂，目前主要推荐治疗对象和推荐等级与非选择性内皮素受体拮抗剂相同。
迄今为止，尚没有直接的临床试验证据表明安立生坦的有效性优于波生坦和马西替坦。但安立生坦头晕、视物模糊等不良反应事件较非选择性内皮素受体拮抗剂发生少、转氨酶升高通常低于正常值的3倍，全因停药风险较非选择性内皮素受体拮抗剂低，且因其较长的半衰期，服药较波生坦简便。
03前列环素通路治疗，了解以下3种治疗方式，帮患者缓解不适的症状
1、曲前列环素
曲前列环素性质稳定，室温下稳定性更好，半衰期3-4小时，有吸入、口服、静脉、皮下四种剂型。曲前列环素静脉剂型需静脉持续泵入，故增加输液泵故障、血栓形成、感染等相关风险，甚至因严重导管相关不良事件死亡。除此之外，静脉剂型需住院治疗，患者不仅长期用药困难，且经济负担大。
皮下剂型存在穿刺处疼痛不良反应，吸入剂型需1日4次使用，用药麻烦费时。相比静脉剂型和皮下剂型，口服剂型用药简便，无导管相关风险和局部疼痛不良反应，患者依从性较好。FREEDOM-C、FREEDOM-C2研究发现口服曲前列环素单一疗法可适当提高6MWD，但不能改善Borg评分，短期内可替代静脉用药，但远期疗效有待进一步研究。
2、贝前列素
贝前列素是一种性质稳定的前列环素类似物，口服吸收快，推荐用于WHO-FCⅢ级的肺动脉高压患者（推荐等级Ⅱb），对于初发且低危肺动脉高压患者，推荐初始治疗即考虑联合治疗。口服贝前列素治疗3-6月可改善肺动脉高压患者临床症状、提高运动耐量，但短期血液动力学指标及远期运动耐量无获益。
贝前列素治疗初期头痛、脸红、下颌痛等不良反应明显，进入维持期后发生频率减小。口服制剂前列环素类似物短期内可适当提高肺动脉高压患者运动耐量、改善临床症状，但肺循环血液动力学指标无明显获益，远期有效性待进一步研究，不推荐作为肺动脉高压首选治疗方案，可用作短期内静脉用药替代治疗和其他类型靶向药物联合治疗。
3、Selexipag
Selexipag是一种稳定的高度选择性前列环素IP2受体激动剂，该药其活性代谢产物ACT-能直接激动前列环素受体降低肺动脉压力，在欧洲已被准入用于WHO-FCII-III级肺动脉高压患者的长期单药和联合治疗（推荐等级I），年在美国被批准用于治疗FC-I级肺动脉高压患者以降低住院风险和延缓病程。
研究发现Selexipag单药治疗可延缓CHD肺动脉高压患者的疾病进展，Coghlan等开展的3期临床试验结果表明，伴或不伴内皮素受体拮抗剂和PDE-5i背景治疗，Selexipag可使肺动脉高压患者全因住院风险、全因死亡风险和肺动脉高压相关并发症发生风险明显降低。
Selexipag较前列环素类似物新增低血压不良反应，但不良反应总发生率较其他前列环素类似物低。对比其他前列环素类似物口服制剂，Selexipag能明显延缓WHO-FCII-III级肺动脉高压患者的临床恶化进程、降低全因住院风险、全因死亡风险，且药物安全性较高，是肺动脉高压患者的优选药物，但高昂的价格限制了Selexipag的临床运用。
结语：靶向药物的开展明显提高肺动脉高压患者的生活质量，并延长其生存时间。目前靶向药物给药方式包括静脉注射、皮下注射、口服、雾化吸入，口服剂型靶向药物无导管相关不良反应和局部穿刺疼痛等不良反应。患者耐受性较好，且用药简便，依从性较好，临床应用广泛。