作者：医院药学科郭中州
10月16日，医院，记者见到求助人梁先生和妻子正耐心哄着因治疗哭闹不止的儿子。据梁先生讲他的儿子小诺诺刚一岁十个月，9月12日的时候，他们发现孩子身上的红点变成紫色斑点，随后开始反复发烧，到医院一检查被确诊为急性淋巴白血病，随即，医院救治。
白血病简介
白血病是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（AL）的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（CL）的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。CL则分为慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及少见类型的白血病如：毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。
发病情况
我国白血病发病率为（~4）/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第7位（女）；儿童及5岁以下成人中，则居第1位。我国AL比CL多见（约55:1），其中AML最多（1.62/10万），其次为AL（0.69/10万），CML（0.9/10万），CLL少见（0.05/10万）。男性发病率略高于女性（1.81:1）。成人AL中以AML多见，儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。
急性白血病
急性白血病是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
分类
对AL，目前临床并行使用法美英（FAB）分型和世界卫生组织（WHO）分型。FAB分型是基于对病人骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数，是最基本的诊断学依据。WHO分型是整合了白血病细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学特征（简称MICM）的新分型系统，可为病人治疗方案的选择及预后判断提供帮助。
临床表现
AL起病急缓不一。急性者可以突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
（一）正常骨髓造血功能受抑制表现
1、贫血部分病人因病程短，可无贫血。半数病人就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者（骨髓增生异常综合征）。
2、发热半数病人以发热为早期表现。可低热，亦可高达9~40℃或以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可有血流感染。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。长期应用抗生素及粒细胞缺乏者可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因病人伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
、出血以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL（小编注：急性早幼粒细胞白血病）易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷、死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%，其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少凝血异常以及感染是出血的主要原因。
（二）白血病细胞增殖浸润的表现
1、淋巴结和肝脾大淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。肝脾大多为轻至中度，除CML急性变外，巨脾罕见。
2、骨骼和关节常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
、眼部部分AML可伴粒细胞肉瘤，或称绿色瘤（chloroma），常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
4、口腔和皮肤AL尤其是M4（小编注：急性粒单核细胞白血病）和M5（小编注：急性单核细胞白血病），由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
5、中枢神经系统是白血病最常见的髓外浸润部位。多数化疗药物难以通过血脑屏障，不能有效杀灭隐藏在中枢神经系统的白血病细胞，因而引起中枢神经系统白血病（CNSL）。轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。CNSL可发生在疾病各时期，尤其是治疗后缓解期，以ALL最常见，儿童尤甚。
6、睾丸多为一侧睾丸无痛性肿大，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的部位。
此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
实验室检查
1、血象大多数病人白细胞增多，10×L者称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可1.0×/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。病人常有不同程度的正常细胞性贫血，少数病人血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板60×L，晚期血小板往往极度减少。
2、骨髓象是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB分型将原始细胞≥骨髓有核细胞（ANC）的0%定义为AL的诊断标准，WHO分型则将这一比例下降至≥20%，并提出原始细胞比例20%，但伴有t（15；17）PML-RARA，t（8；21）/RUNX1-RUNXIT1，inv（16）或t（16；16）/CBFB-MYH1者亦应诊断为AML。多数AL骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主；少数AL骨髓象增生低下，称为低增生性AL。
诊断与鉴别诊断
根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞MICM特征的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊病人应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。
1、骨髓增生异常综合征该病的RAEB型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。
2、某些感染引起的白细胞异常如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓原幼细胞不增多。
、巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB12治疗有效。
4、急性粒细胞缺乏症恢复期在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体（又称棒状小体，是在Wright或Giemsa染色的血涂片中，白细胞浆中出现紫红色细杆状物质）及染色体异常。短期内骨髓粒细胞成熟恢复正常。
治疗
根据病人的MICM结果及临床特点进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的治疗方案。考虑治疗需要及减少病人反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植者应抽血做HLA配型。
（一）一般治疗
1、紧急处理高白细胞血症当循环血液中白细胞数×/L，病人可产生白细胞淤滞症，表现为呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加病人早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞×L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（APL一般不推荐），同时给予水化和化疗。可根据白血病类型给予相应方案化疗，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m2，静脉注射；AML用羟基脲1.5~2.5g/6h（总量6~10g/d）约6小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症酸中毒电解质紊乱、凝血异常等并发症。
2、防治感染白血病病人常伴有粒细胞减少或缺乏，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间，此时病人宜住层流病房（层流病房是通过空气净化设备保持室内无菌的病房，装有改变空气环境洁净度的设备。为保持室内无菌，环境及空气每日消毒，进入层流室的物品需经无菌处理。进入该室也都有相应的规定）或消毒隔离病房。GCSF可缩短粒细胞缺乏期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。
、成分输血支持严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持Hb80g/L，但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞，以免进一步增加血黏度。血小板计数过低会引起出血，需输注单采血小板悬液。为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。为预防输血相关移植物抗宿主病，输血前应将含细胞成分的血液辐照25~0Cy，以灭活其中的淋巴细胞。
4、防治高尿酸血症肾病由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励病人多饮水。最好24小时持续静脉补液，使每小时尿量ml/m2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次mg，每日次，以抑制尿酸合成。少数病人对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当病人出现少尿、无尿、肾功能不全时，应按急性肾衰竭处理。
5、维持营养白血病系严重消耗性疾病特别是化疗放疗引起病人消化道黏膜炎及功能紊乱时。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给病人高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。
（二）抗白血病治疗
抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，主要方法是联合化疗，目标是使病人迅速获得完全缓解（CR）。所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞5%；外周血中性粒细胞1.0×/L，血小板≥×/L。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。
达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和HSCT（小编注：造血干细胞移植）。诱导缓解获CR后，体内的白血病细胞由发病时的~降至~，这些残留的白血病细胞称为微小残留病灶（MRD），MRD水平可预测复发，必须定期进行监测。MRD持续阴性的病人有望获长期无病生存（DFS）甚至治愈（DFS持续10年以上）。
1、ALL治疗
经过化疗方案的不断优化，目前儿童ALL的长期DFS已经达到80%以上；青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，成人ALL的CR率可达80%~90%，预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑病人年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。
（1）诱导缓解治疗：长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案是ALL的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR，CR期~8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物（如柔红霉素，即DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但需要警惕蒽环类药物的心脏毒性。DVP再加门冬酰胺酶（LASP）或培门冬酶（PEC-Asp）即为DVLP方案，是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP或PEG-Asp可提高病人无病生存率（DFS），主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。在DVP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（AraC），可提高部分ALL的CR率和DFS。
（2）缓解后治疗：缓解后的治疗一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式，目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案，定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大，不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性，如高剂量甲氨蝶呤（HDMTX）、Ara-C、6-巯基嘌呤（6-MP）和L-ASP.HDMTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时亚叶酸钙解救。对于ALL（除成熟B-ALL外），即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行allo-HSCT，ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2~年，定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HDCTX和HIDMTX的方案反复短程强化治疗，长期DFS率已由过去不足10%达到现在的50%以上，且缓解期超过1年者复发率很低，故对其进行维持治疗的价值有限。
另外，Ph+ALL诱导缓解化疗可联用酪氨酸激酶抑制剂（TKs，如伊马替尼或达沙替尼）进行靶向治疗，CR率可提高至90%~95%。TKI推荐持续应用至维持治疗结束。异基因HSCT联合TKIs的治疗也可使病人生存时间及生活质量进一步提高。
（）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治和睾丸白血病的治疗：中枢神经系统和睾丸因存在血脑屏障和血睾屏障，很多化疗药物无法进人，是白血病细胞的“庇护所”。“庇护所”白血病的预防是AL治疗必不可少的环节，对ALL尤为重要。CNSL的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程。CNSL的防治措施包括颅脊椎照射、鞘内注射化疗（如MX、AraC、糖皮质激素）和（或）高剂量的全身化疗（如HDMTX、AraC）。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应如认知障碍、继发肿瘤、内分泌受损和神经毒性（如白质脑病）限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘内注射化疗预防CNSL的发生，而颅脊椎照射仅作为CNSL发生时的挽救治疗。对于睾丸白血病病人，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。
复发指CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见，此时可选择原诱导化疗方案或含HDAra-C的联合方案或者新药进行再诱导治疗。但ALL一旦复发，无论采用何种化疗方案，总的二次缓解期通常短暂，长期生存率低。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗可使约90%CD19阳性的复发ALL病人获得CR。髓外复发以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。
HSCT对治愈成人ALL至关重要。allo-HSCT可使40%~65%的病人长期存活。主要适应证为：
①复发难治ALL；②CR2期ALL；③CR1期高危ALL：如细胞遗传学分析为Ph染色体、亚二倍体者；MLL基因重排阳性者；WBC≥0×10^9L的前BALL和WBC≥×10^9/L的TALL；获CR时间4~6周；CR后在巩固维持治疗期间MRD持续存在或仍不断升高者。
2、AML治疗
近年来，由于强化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML病人的预后有很大改善，0%~50%的AML（非APL）病人可望长期生存。
（1）诱导缓解治疗：①AML（非APL）：采用蒽环类药物联合标准剂量AraC（即+7方案）化疗，最常用的是IA方案（I为IDA，即去甲氧柔红霉素）和DA（D为DNR）方案，60岁以下病人的总CR率为50%~80%。在好的支持治疗下，IDA12mg/（m2·d）的IA方案与DNR60~90mg/（m2·d）的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉酯碱（HHT）替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML，CR率为60%~65%。HA与DNR、阿柔比星（Acla）等蒽环类药物联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量，但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Arac联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻病人的DFS.1疗程获CR者DFS长，2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。
②APL：多采用全反式维A酸（ATRA）+蒽环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有PML-RARA的APL细胞分化成熟，剂量为20~45mg/（m2·d）。砷剂作用于PML，小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡。ATRA+蒽环类的基础上加用砷剂（如三氧化二砷，ATO）能缩短达CR时间。低/中危组和不能耐受蒽环类药物者釆用ARA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征，初诊时白细胞计数较高及治疗后迅速上升者易发生，其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现，应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧利尿，可暂停ATRA。除分化综合征外，ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等；ATO的其他不良反应有肝功能损害、心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者积极输注血小板、新鲜冷冻血浆和冷沉淀，可减少由出血导致的早期死亡。
（2）缓解后治疗：其特点如下：①AML的CNSL发生率不到%，对初诊WBC≥40×10/L、伴髓外病变、M4/M5伴t（8；21）或inv（16）的病人应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛查。而APL病人CR后至少预防性鞘内用药次。②AML（非APL）比ALL治疗时间明显缩短。③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年，期间应定期监测并维持PML-RARA融合基因阴性。
年龄小于60岁的AML病人，根据表69-的危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选alo-HSCT；预后良好组（非APL）首选大剂量AraC为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT；预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组病人均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗，若初诊时白细胞≥×L，则按预后不良组治疗。因年龄并发症等原因无法采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固维持，但仅10%~15%的病人能长期生存。
HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。
（）复发和难治AML的治疗：可选用：①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中大剂量阿糖胞苷组成的联合方案；③HSCT；④临床试验如耐药逆转剂新的靶向药物（如FL7抑制剂等）生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行allo-HSCT。复发的APL选用ATO±ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT或砷剂（不适合移植者）巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。
、老年AL的治疗多数大于60岁的AL病人化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻病人的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型及基因突变携带者，更应强调个体化治疗，如采用表观遗传学调控药物治疗或支持治疗等。
预后
AL若不经特殊治疗，平均生存期仅个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，不少病人可长期存活。对于ALL，1~9岁且白细胞50×L并伴有超二倍体或t（12；21）者预后最好，80%以上病人能够获得长期DFS甚至治愈。APL若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。老年、高白细胞的AL预后不良。染色体及一些分子标志能提供独立预后信息。继发性AL、复发、多药耐药、需多疗程化疗方能缓解以及合并髓外白血病的AL预后较差。需要指出的是，某些指标的预后意义随治疗方法的改进而变化，如L型B-ALL的预后经高剂量短疗程充分CNSL防治的强化治疗已大为改观，50%~60%的成人病人可以长期存活，加用抗CD20单克隆抗体后生存率进一步提高。
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