肺动脉高压（PAH）是肺小动脉原发病变或其他原发疾病导致的肺动脉阻力增加，可表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常。尽管近年来在PAH管理方面取得了重大进展，但其发病率和死亡率仍较高。那么，PAH患者在进行靶向药物治疗时存在哪些问题？又该如何进行靶向药物治疗？在中华医学会二十四次全国心血管年会（CSC）期间，来医院心内科的李江教授进行了解答。本文摘录部分要点，以飨读者。
国内PAH药物治疗存在的主要问题?随意用药：仍然有相当多的医生选用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB等高血压治疗药物，甚至硝酸酯类等药物进行PAH治疗；
?盲目用药：超声诊断肺动脉压力升高后，不进行病因筛查就起始PAH靶向药物治疗；
?靶向药物治疗有效的标准是肺动脉压力的降低，压力不降就认为无效；
?不规范用药：仅满足于进行靶向药物治疗，但不能规范化随访，并及时调整治疗方案。
PAH靶向药物治疗的策略值得注意的是，并不是所有的肺动脉高血压（PH）患者都需要进行靶向药物治疗。在临床上，可将PH分为五大类：
?肺动脉高压：特发性PAH、遗传性PAH和药物及毒物相关PAH可进行前列环素、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物治疗。肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病患者，进行PAH靶向药物治疗时应尤为谨慎。
?左心疾病相关性肺动脉高压：有舒张和收缩功能不全和瓣膜疾病时，可进行ACEI、β受体阻滞剂和瓣膜置换等治疗。
?肺部疾病/缺氧性肺动脉高压：改善通气，长期氧疗。
?肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压：肺动脉血栓内膜剥脱术，内科治疗与PAH相同。
?未知原因和/或多因素所致的肺动脉高压：无建议。
PAH患者该如何进行风险评估？在明确诊断后，应对患者进行危险分层，并据此制定不同的治疗策略。WSPH推荐利用下表来进行PAH危险分层。≥3个危险因素，无高危因素的患者为低风险患者；≥2个危险因素，包括心脏指数（CI）或SVO?的患者为高危患者。
表1PAH危险分层
PAH该如何治疗？1治疗目标?初级目标（之前）：缓解症状、改善预后。
?理想目标（现在）：肺循环血流动力学显著改善、右心结构和功能显著恢复。
?终极目标（未来）：彻底逆转肺血管重构、肺循环血流动力学指标正常、右心结构恢复正常。
2靶向药物目前的PAH靶向药物治疗主要针对PAH的三大致病途径：内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径。
表2PAH靶向治疗药物（三条途径、五大类药物）
3指南建议（1）WSPH推荐建议
WSPH指出，除以下患者外均推荐起始联合治疗：
?急性血管扩张试验阳性的WHOFCⅠ/Ⅱ级IPAH/HPAH/DPAH且仅进行钙离子拮抗剂治疗＞1年后持续血流动力学改善的患者；
?长期（＞5-10年）单药治疗，且稳定的低危患者；
?＞75岁的IPAH患者，存在多种心衰危险因素（高血压、糖尿病、冠脉疾病、房颤和肥胖）且左心室射血分数（LVEF）保持不变；
?疑似或高度疑似肺静脉闭塞疾病或肺毛细血管瘤的PAH患者；
?与HIV感染或门脉高压或未修复的先天性心脏病相关的PAH患者；
?极轻度PAH患者（如WHOFCⅠ级、PVR3-4WU、mPAP＜30mmHg，超声心动图显示右心正常）。根据最新ESC/ERSPAH指南，此类患者也应采用起始联合治疗。
?联合治疗不适用或存在禁忌（如严重肝病）。
（2）ESC/ERSPAH指南推荐建议
?无心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略
?初始治疗建议
对于初诊死亡风险较高的IPAH/HPAH/DPAH患者，应考虑PDE5i+ERA+iv/sc前列环素类似物的初始联合治疗（Ⅱa，C）。
?随访期间的治疗建议
治疗后仍处于中、低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者，在进行ERA/PDE5i治疗的基础上，应考虑加用司来帕格（Ⅱa，C）；
治疗后仍处于中高或高死亡风险的IPAHHPAH/DPAH患者，在进行ERA/PDE5i治疗的基础上，可考虑加用iv/sc前列环素类似物，并转诊进行肺移植评估（Ⅱa，C）；
接受ERA/PDE5i治疗后，仍然处于的中-低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者，可以考虑从PDE5i转换为利奥西呱（Ⅱb，B）。
?初始口服靶向药物
建议安立生坦和他达拉非的初始联合治疗（Ⅰ，B）；马昔腾坦和他达拉非的初始联合治疗（Ⅰ，B）；应考虑其他ERA和PDE5i的初始联合治疗（Ⅱa，B）；
不推荐使用马昔腾坦、他达拉非和司来帕格的初始联合治疗（Ⅲ，B）。
?有心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略
?初始治疗建议
对于初诊伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者，应考虑PDE5i或ERA进行初始单药治疗（Ⅱa，C）。
?随访期间治疗建议
对于伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者，如果接受PDE5i或ERA单药治疗后，仍处于中、高风险，则应基于患者个体情况考虑联用其他靶向药物（Ⅱb，C）。
图1特发性/遗传性/药物相关性/结缔组织病相关PAH的治疗流程图
4推荐初始联合治疗的原因鉴于PAH的病理生理机制较为复杂，除内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径外，PAH还可能与炎症、动脉内膜和内膜重塑等相关，目前尚未明确针对哪种途径的治疗对患者更佳，哪种靶点更为精确，因此多药联合的疗效或更好。
PAH三联治疗符合发病机制、治疗理念、疾病控制及治疗要求，可带来最好的预后。进行初始联合治疗，在确诊初期便使用最强手段，有利于控制病情，改善疾病预后。
进行不同作用靶点的药物联合治疗：①可在不同途径阻断疾病发生的协同作用，发挥药物的最大疗效；②减少单药剂量，降低药物毒性。
尽管目前临床中可应用多种靶向药物进行联合治疗，但仍面临许多问题，如靶向药物的费用问题，联合治疗时该首选哪些药物，进行多药联合时药物的副作用增加，如何停药/减药等问题。
PAH新治疗模式对于PAH的治疗，未来可能不是仅进行单纯的扩血管治疗，逆转重塑使mPAP/PVR正常化或接近正常化，右心结构和功能恢复到正常/接近正常的状态或为新的治疗目前。
治疗策略可能不仅仅是三联药物治疗，而更可能是生物制剂多维度靶向治疗。
结语?尽管PAH靶向药物的应用可以改善患者预后，但其仍是一种进展性、可导致患者早期死亡的恶性疾病；
?患者个体差异大，潜在发病机制不明，联合治疗发挥效果更大；
?应在初诊和随访期间树立危险度分层概念，早期联合足量药物治疗，尽可能降低患者危险等级；
?只有更多的药物进入医保，降低药物治疗费用，联合治疗才可能会真正落实；
?在进行联合治疗的同时应