哈尔滨医院肿瘤内科王晓红
患者：张XX，男，68岁。
现病史：
入院时间：-10-09
主诉：右肺癌术后7年，胸闷气短1个月。
诊断：
1.右肺癌术后、双肺转移、双侧胸膜转移、右侧胸腔积液、骨转移、多发淋巴结转移；2．高血压I级；3．2型糖尿；4．肺栓塞；5．下肢静脉血栓。
患者于-02-05于我院胸外科行胸腔镜下右肺下叶切除+淋巴结清扫术，术中见肿物位于右肺下叶，大约2.5×2.5×1.5cm，质硬、边界不清，有胸膜凹陷。
术后病理示：右肺下叶低分化腺癌，累及脏层胸膜，支气管断端未见癌，淋巴结0/21（气管旁0/5、11组0/1、10组0/1、9组0/3、7组0/4、4组0/3、3组0/2、2组0/2）。术后未行任何治疗。
无烟酒史。
术后PS评分：3分。
-02-27复查PET-CT提示双肺多发转移瘤，锁骨上、纵隔、右肺门、腹主动脉旁多发淋巴结转移，第2腰椎骨转移。
-03-01就诊某内科，用术后病理蜡块行基因检测：EGFR19外显子缺失突变、ALK（-）。
治疗方案：吉非替尼mgqd，同时骨转移治疗。
开始治疗时间：-03-07
PFS：12.5个月
影像学评价：
-03-22病情进展，行血液检测EGFR20外显子TM（-）。
-03-21自行口服仿版AZD共11个月。服用期间于-01在外院确诊为肺栓塞，双下肢静脉血栓。于该院行针对性治疗。
左、右图分别为口服仿版AZD前后2个月
-02-13进行二次组织活检，穿刺取淋巴结，NGS基因检测显示：TM（+），后开始服用奥希替尼进行治疗。
治疗方案：奥希替尼
开始治疗时间：-02
PFS：5个月
疗效评价：
-07-04CT提示疾病进展。
-07-11再次行血液NGS基因检测提示：EGFR19外显子缺失突变，丰度4.7%；TM（-）
治疗方案：阿法替尼
开始治疗时间：-07-15
疗效评价：治疗1个月，病情进展。
治疗方案：吉非替尼mg/mg隔日交替。
开始治疗时间：-08-26
疗效评价：
-09-06复查PET-CT提示双肺转移瘤较前增大，胸膜转移，多发淋巴结转移，骨转移复发。
-09-18再次行血液NGS基因检测提示：EGFR19外显子缺失突变，丰度22.9%，继续吉非替尼治疗。
-10-01患者出现进行性加重的呼吸困难，胸闷症状。
-10-09就诊于我科。
考虑患者诊断明确：右肺癌术后，双肺转移，多发淋巴结转移，胸膜转移，骨转移。
合并疾病：糖尿病20年，高血压病15年，肺栓塞，下肢静脉血栓。
处置：因入院患者心电提示心律失常并有肺栓塞病史，彩超提示左侧胸腔大量积液，行胸腔穿刺置管排液，胸水送检病理见恶性肿瘤细胞。胸水排空后胸腔给予顺铂局部化疗，控制积液理想，颜色变淡，量减少。
呼吸困难、胸闷症状明显缓解，食欲尚可，二便正常。
目前治疗：①胸腔内顺铂分3次已完成治疗；②遵心内科会诊意见每日口服降压药及肌注依诺肝素；③复查心电：心律失常得到纠正；③复查彩超：左侧胸腔少量积液；双下肢动脉内膜毛糙，深静脉未见异常。
1．如胸水控制理想，下一步全身治疗计划？
2．如胸水控制不理想，而顺铂剂量已达上限，胸腔内还可以应用什么药物控制积液？结合其肺梗塞、下肢静脉栓塞病史，且贝伐珠单抗有出血可能，是否适合贝伐珠单抗胸腔内应用？
患者治疗策略一览1一线治疗PFS：13个月-03开始：吉非替尼mg；2二线治疗PFS：16个月-03-21开始：仿版AZD；
-02开始：奥希替尼80mg；
3三线治疗-07开始：阿法替尼，治疗1个月；4四线治疗-08-26开始：吉非替尼mg/mg隔日交替，治疗1个月；5局部治疗-10胸腔给予顺铂局部化疗。专家点评顾爱琴教授
医院呼吸内科主任医师
目前，第一代EGFR-TKI已经获批用于EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗。然而，尽管患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但继发性耐药仍无法避免，成为临床迫切需要解决的问题。针对常见耐药机制TM突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼通过AURA系列研究的可靠数据，成为EGFR-TKI耐药后TM突变晚期NSCLC患者二线治疗的标准选择。
本例患者初始基因检测结果显示EGFR19外显子缺失突变，因此，一线选择应用吉非替尼治疗，PFS为13个月，取得了较为理想的疗效。疾病进展后，由于迫切的生存愿望，患者自行购买仿版奥希替尼，PFS为11个月，后由于对仿版药物产生不可耐受的情况，停止使用。此时，国内正版奥希替尼已经上市，经组织活检证实，患者发生了EGFRTM突变，于是接受正版奥希替尼治疗，PFS进一步延长了5个月。疾病再次进展后行基因检测提示患者又出现EGFR19外显子缺失突变，而TM突变消失。随后应用阿法替尼治疗1个月即进展，疗效欠佳。再次经基因检测显示EGFR19外显子缺失突变丰度增加，遂复给予吉非替尼继续治疗，疗效也不理想。
患者在应用奥希替尼耐药后，没有进行组织病理检测，目前发现，奥希替尼继发性耐药机制主要包括CS突变、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活以及NSCLC向SCLC的组织学转换等，其中TM消失亦是奥希替尼耐药的机制。下一步全身治疗计划可根据患者的PS评分和基因检测情况决定。建议胸水包埋做病理及基因检测。根据基因检测结果选用敏感靶向药物；如果基因检测阴性，无化疗禁忌症，可给予培美曲塞+铂类化疗；如患者出现组织学转换SCLC，可采用依托泊甙或伊立替康化疗。贝伐珠单抗可以特异性阻断VEGF与其受体结合，进而抑制内皮细胞增殖和血管生成，降低血管通透性。目前贝伐珠单抗胸腹腔局部应用临床报道较多且疗效不错，因此可以选择胸腔内贝伐珠单抗应用，但须密切