世界血栓日
静脉血栓栓塞症(VTE)是全球第三常见的心血管“杀手”，然而由于80%的深静脉血栓无临床表现，70%的肺栓塞是在死亡后发现，故其也被称为“沉默的杀手”。肿瘤患者由于疾病本身以及治疗相关的血液凝状态、血管内皮受损、血管压迫和长期卧床成为血栓栓塞的高危人群。美国临床肿瘤学会在~年发布的数据显示，肿瘤死亡因素中，血栓形成仅次于肿瘤复发占第二位。
年3月，国际血栓与止血学会（ISTH）宣布将10月13日作为“世界血栓日”，在这个特别的日子里，“中国医学论坛报·今日肿瘤”特别推出“警惕沉默杀手，预防肿瘤相关静脉血栓栓塞”，以期提高公众对血栓的认知，促进血栓性疾病的规范化诊治，共同面对血栓形成这一沉默的杀手。
静脉血栓栓塞症（VTE）是恶性肿瘤最常见的并发症之一，也是肿瘤的第二大死亡原因，占肿瘤病死率的9%。早在19世纪，Trousseau就发现恶性肿瘤与VTE存在着密切关系。有研究追踪随访因VTE住院的例患者，发现其2年内恶性肿瘤的发病率为6.5%。恶性肿瘤VTE发生率为非肿瘤患者的4.1~6.5倍，4%~20%的恶性肿瘤同时合并VTE，在尸检中高达50%。恶性肿瘤患者发生VTE往往是预后不佳的信号，合并VTE的肿瘤患者1年病死率是无VTE事件患者的3倍，另外恶性肿瘤患者术后发生致死性肺栓塞（PTE）的风险也是接受同样手术非肿瘤患者的3倍。VTE也消耗大量的医疗资源，以美国为例，恶性肿瘤患者因深静脉血栓形成（DVT）事件平均住院天数为11d，花费高达美元。因此，预防肿瘤相关性VTE不仅可以降低病死率、改善生活质量，还可以大幅度降低个人及社会的医疗负担。
01
VTE与肿瘤
德国病理学家RudolfVirchow早在年前即提出引起血栓形成和扩大的三因素假说，即Virchow三角——血液瘀滞、血管壁损伤、高凝状态。肿瘤患者临床上的各种实际状态、相关操作及自身因素都易引发Virchow三角之间彼此相互作用，从而导致VTE发生。肿瘤患者长期卧床、占位效应、上腔静脉压迫，易引起血液瘀滞；肿瘤患者中心静脉插管、感染、化疗药物损伤，手术、抗血管生成药物等均可能导致血管壁损伤；肿瘤患者促凝活性物质生成增多、血小板活化、纤溶系统失衡，易形成血液高凝状态。肿瘤患者VTE绝对发病率为13.9/患者年，而年龄匹配的非肿瘤患者为3.0/患者年，经多因素校正回归分析后，肿瘤患者VTE风险是非肿瘤患者的4.7倍，且发病率呈逐年上升趋势。肿瘤患者的VTE风险与分期密切相关，分期越晚、VTE风险越高，丹麦肿瘤登记中心队列研究结果表明，肿瘤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者VTE相对风险分别为2.9、2.9、7.5和17.1倍。VTE也与瘤种有关，一项英国观察性队列研究显示，在总体人群中发生VTE最常见的前十大肿瘤依次是肺癌14.7%、结肠癌13.5%、血液肿瘤10.5%、前列腺癌8.9%、乳腺癌8.5%、卵巢癌5.5%、膀胱癌5.3%、胰腺癌4.2%、胃癌4.1%和脑部肿瘤2.6%（见图1）。
图1最常见合并VTE的10种恶性肿瘤
另一项来自英国的队列研究结果显示，在肿瘤患者中，VTE发病率最高的前十大肿瘤分别为胰腺癌、间皮瘤、肺癌、脑部肿瘤、食管癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤和肠癌（见图2）。
图2VTE发病率最高的10种恶性肿瘤
研究还显示，与一般人群相比，单纯放疗和含化疗的治疗方案VTE相对风险分别为18.5和16.2倍，而单纯放疗和含放疗的治疗分别为8.9和7.9倍，单纯手术和含手术的治疗方案分别为3.2和4.1倍。该结果表明，化疗患者的VTE风险最高。
02
VTE风险模型
基于肿瘤与VTE的密切关系，国内外指南均推荐肿瘤患者应进行VTE风险评估。ESMO（欧洲肿瘤内科学会）、ASCO（美国临床肿瘤学会）、NCCN（美国国家综合癌症网络）及CSCO（中国临床肿瘤学会）肿瘤相关VTE防治指南中均一致推荐采用Khorana评分量表，而CSCO则同时借鉴了ACCP（美国胸科医师学会）第9版指南的推荐，增加了Caprini评分（见表1）。医师可通过量表，个体化评估患者的VTE风险，并根据不同的评分结果提出抗凝建议。
表1指南推荐的肿瘤患者VTE风险评估量表
Caprini评分：主要用于个体化评估外科手术患者的VTE风险。该量表包含40个不同的危险因子，基本涵盖了患者术后发生VTE可能的风险因素，适用于内科及手术患者，为个体化预防方案的制定提供有力保障。该模型将VTE风险分为低危、中危、高危和极高危4个级别，根据不同风险级别对患者采取相应的VTE预防（表2）。有11.3%评分＞8分而未接受预防性抗凝治疗的患者术后发生了VTE。
表2根据Caprini量表评分预防推荐
Khorana评分：评估接受化疗的门诊癌症患者的VTE风险，用于帮助确定哪些患者应该在化疗过程中进行门诊VTE一线预防（表3）。该量表对接受化疗的门诊患者进行3个层次的危险分层，≥3分为高危，1~2为中危，0分为低危，低危VTE推导组及论证组发生率分别为0.8%和0.3%，中危为1.8%和2.0%，高危为7.1%和6.7%，高危组患者VTE风险已接近住院及外科患者，这部分患者可从预防中获益。
表3Khorana评分量表
03
预防推荐
越来越多的临床研究证实预防性抗凝治疗可降低肿瘤患者VTE的发生率。已有多项大规模随机、对照研究发现，无论是使用普通肝素（UFH）还是低分子肝素（LMWH），均可使得接受腹部或盆腔大手术的肿瘤患者DVT发生风险降低15%。有一项共纳入11项随机对照研究、包括例接受化疗的实体肿瘤患者的荟萃分析，结果显示，预防性抗凝较未抗凝显著降低肿瘤相关症状性VTE风险达54%。在ESMO、ASCO、NCCN及CSCO指南中，对于所有住院患者均推荐非抗凝禁忌患者采用预防性抗凝治疗，而对于出院后或门诊高危患者，同样推荐预防性抗凝治疗，例如肿瘤外科手术后、沙利度胺或来那度胺治疗的多发性骨髓瘤患者、Khorana≥3分的高危患者、Caprini≥3分的高危患者（见表4）。
表4各指南对肿瘤患者预防性抗凝的推荐VTE是住院患者最常见的但可有效预防的致死性疾病，但令人遗憾的是，尽管ACCP早在年即提出了关于肿瘤患者预防性抗凝的指南推荐，但在实际临床工作中，无论是外科还是内科患者均未得到很好的实施。据报道，美国有41%的肿瘤手术患者未按指南推荐实施预防性抗凝，而在内科住院肿瘤患者中仅39%采取了预防性抗凝。如果遵循了预防性抗凝策略，有1/6外科患者和2/3的内科患者可完全避免VTE事件。
随着我国生活和医疗保健水平的提高，社会老龄化愈加明显，肿瘤发病率逐渐升高，肿瘤相关VTE也将成为医疗保健中愈发突出的问题，临床医师应提高对VTE的警惕，早期判断VTE的发生风险，尽早采取有效的预防措施阻止其发生、发展，降低肿瘤患者由于VTE导致的致残、致死率，提高生活质量，改善预后。
作者
丁永杰（上海交通大医院呼吸与危重症医学科）
编辑
郝冉（中国医学论坛报）
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