达比加群（dabigatran）是一种临床上常用的新型抗凝药物，多用于房颤患者缺血性卒中的预防。抗凝治疗的同时，带来的是出血风险。卒中预防和出血风险，临床中应如何权衡？
作者：刘严
单位：医院
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病例回顾患者女性，72岁，身高cm，体重38kg，既往有支气管扩张、慢性心房纤颤、高血压病史，无鼻窦炎、咯血病史。CHADS?评分为1，CHA?DS?-VASc评分为3，一直服用达比加群mgBid抗凝治疗。患者自行停用达比加群数天后，突发左侧偏瘫急诊住院，考虑为右侧大脑中动脉供血区的心源性脑栓塞。在给予肝素和神经保护剂依达拉奉治疗后，患者症状很快改善，没有行MRI等检查明确血管病变。神经科医生没有给予患者他汀类药物和阿司匹林治疗。
入院后第7天，患者重新开始达比加群治疗，除此之外，没有接受其他药物治疗。入院后第14天，患者突发大咯血；意识清楚，血压/80mmHg，心率次/分，呼吸38次/分，吸氧15L/min，外周血氧饱和度84%。实验室检查显示，血WBC8.88×10^9/L，C反应蛋白4.7mg/L，肾功能指标正常，PT14.5s，APTT37.1s。胸部X线和增强CT检查提示左肺支气管扩张，肺组织实变，右肺浸润性病变，没有肺栓塞的证据。
图1入院前胸部X线片
图2入院14天时胸部X线片
图3入院第14天时的胸部增强CT
由于入院时没有进行胸部影像学检查，直到发生咯血才检查，考虑出血部位为左侧支气管扩张部位。该患者曾有重症肺炎病史，可能是导致左肺实质破坏的原因。支气管动脉造影显示扩张的支气管动脉（图4）。
图4入院后第14天的支气管动脉造影检查
咯血发生后出现明显的低氧血症，给予气管插管机械通气。有大量血液进入右肺，大部分血液通过吸引除去，出血当天停用达比加群，给予输血、血管加压素等治疗。入院后第14天和第17天进行支气管动脉栓塞止血。经过治疗后仍有少量出血，在入院第21天，患者接受了气管切开术，入院后24天时出血停止，第28天撤机。患者左侧偏瘫持续存在，在入院后第58天出院。出院后没有继续使用抗凝药物，也没有再发咯血。
达比加群应用的注意要点
达比加群酯是可逆性直接凝血酶抑制剂，于年在我国被批准用于成人非瓣膜性房颤患者的脑卒中预防。达比加群酯口服经胃肠吸收后在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，通过结合凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布的最后环节及血栓形成。
1.基本情况
（1）药物作用类别：口服的直接凝血酶抑制剂前药；
（2）预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：
?先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞
?左心室射血分数＜40%
?伴有症状的心力衰竭，NYHA心功能分级≥2级
?年龄≥75岁
?年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压
（3）治疗急性深静脉血栓形成和/或肺栓塞以及预防相关死亡；预防复发性深静脉血栓形成和/或肺栓塞以及相关死亡。
（4）成人的推荐剂量为每日口服mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次，应维持终生治疗。
（5）存在增加出血风险的因素包括年龄≥75岁，中度肾功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂联合治疗，抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血等。对于存在上述一种或多种风险因素的患者，医生可考虑将患者的每日剂量减少为mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次。
2.凝血活性检测
（1）达比加群血浆峰浓度出现在服药后2小时，谷浓度在12~24小时，重复给药2~3d可达稳态；
（2）检测达比加群酯活性的较可靠指标仍是dTT和ECT，谷值时（在临近服用下次药物前测定的）dTTng/ml，或ECT检测高于正常上限3倍，提示出血风险增高；
（3）TT仅能作为判断是否存在达比加群抗凝活性的定性指标，不宜采用PT和INR评估药物作用；
（4）紧急情况下或无法检测上述两项指标时，APTT检测对判断抗凝过度也有帮助，血浆谷浓度时APTT高出正常值高限2倍提示高出血风险；
（5）发生出血的患者达比加群酯血药浓度较高，当达比加群酯剂量mgbid时，大出血的发生率显著增加。
3.房颤合并冠心病的抗栓治疗
（1）房颤合并冠心病患者应该联合抗凝和抗血小板药物治疗；
（2）房颤合并ACS或择期PCI术后应尽可能选择金属裸支架，以减少需要三联抗栓治疗的时间；
（3）植入金属裸支架4周或植入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架3个月，紫杉醇类支架6个月）应使用三联抗栓治疗，此后可停用一种抗血小板药物治疗至1年，1年后可停用抗血小板药物单用口服抗凝药物治疗，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药；
（4）三联抗栓治疗时，应使用小剂量口服抗凝药物（如达比加群酯mg），同时可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血。
4.过量及出血
如发生服用达比加群酯过量或出血并发症，应根据具体情况处理，必要时须终止治疗，并查找出血原因，根据患者具体情况采取以下针对性措施：
（1）暂停或延后给予达比加群酯，由于半衰期短，停药后抗凝血作用很快消失；
（2）由于达比加群主要通过肾脏途径排出，必须维持适度利尿；
（3）对症治疗，如局部压迫、补充体液（包括血液和新鲜冰冻血浆）和血管活性药物、手术止血；
（4）在服用药物后2h内，可考虑口服活性炭；
（5）如发生威胁生命的出血，可考虑使用活化的凝血酶原复合物（PCC）或重组活化Ⅶa因子（rFVIIa）；
（6）达比加群的蛋白结合率较低，透析可作为治疗选择；
（7）维生素K不能逆转达比加群酯导致的出血。
5.其他
（1）心脏复律：心脏复律过程中，可维持本品治疗。
（2）遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。
（3）口服抗凝药物与溶栓药物联合使用可能增加出血风险，通常不推荐对这些患者使用溶栓治疗。
支气管扩张患者能不能应用达比加群？
心房纤颤患者是否需要采用抗凝治疗，具体取决于栓塞风险，一般采用CHADS?评分和CHA?DS?-VASc评分作为评估工具。患者年龄超过70岁，出血风险较高，CHADS?评分为1，采用达比加群mg每日两次的用量是符合指南推荐的。一项大规模的随机对照试验表明，与华法林相比，达比加群每天两次mg的大出血风险较低。
支气管扩张是咯血的常见原因，有研究表明，支气管扩张患者中有27%会合并咯血，并且有大咯血的可能。因此，在为支气管扩张患者处方抗凝药物的时候，要考虑到支气管扩张可能导致的出血风险。本病例在发生脑梗死后，CHADS?评分为3分，但由于考虑到可能出现危及生命的咯血风险，没有再给予患者任何抗凝药物治疗。
虽然，房颤的相关指南对于抗凝药物的应用指征、评分工具都描述得比较详细了，但是仍不能覆盖到方方面面。出血风险应综合考虑到各方面的情况具体评估，才能使患者最大获益，最低风险。
达比加群的疗效及安全性逐渐得到了临床医生的认可，但是当患者出现无法控制的出血或需要接受紧急手术治疗等特殊情况时，则需要逆转剂抵消抗凝剂的作用。达比加群酯特异性逆转剂依达赛珠单抗在美国和欧洲获批上市后，在临床上发挥了很好的作用，使达比加群的安全性再上新台阶。3月份，依达赛珠单抗已获批进入中国，医院就会开始使用。在有特异性逆转剂的保驾护航下，就可以更加安心地使用达比加群了。
最后，要提一下自行停药的问题。临床上很多患者会自行停药，有的是因为在电视上听到某某专家提到了药物的不良反应，片面理解为药物对身体有危害；有的是服药后“没有什么感觉”，或是“有人”说长期吃药会依赖、没有必要服药，认为停药没关系；还有的认为，医生是出于某种目的应用药物，纯属过度医疗。虽然，不愿意去“吓唬”患者，但是大部分患者都不能够领悟到长期维持用药的重要性，特别是抗栓药物。花一些时间去解释用药目的、停药风险、严重的不良后果还是值得的。
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