翻译：彭伟华编辑：顾乔
摘要：
静脉血栓栓塞症(VTE)是严重的公共卫生负担。抗凝治疗是绝大多数患者的主要治疗手段。从年开始，4种直接口服抗凝剂的引入对静脉血栓栓塞患者抗凝剂的选择产生了重大影响。静脉血栓栓塞的治疗分为3个阶段：起始治疗(最初5~21天)、初级治疗(最初3~6个月)和二级预防(3~6个月后)。从最初治疗阶段开始，使用阿哌沙班或利伐沙班的口服抗凝策略现在是可行。此外，阿哌沙班或利伐沙班小剂量抗凝可用于二级预防阶段，以选择合适的患者。许多癌症相关静脉血栓栓塞患者现在支持直接使用口服抗凝剂。抗凝剂的适当选择和监测仍然是为静脉血栓栓塞患者提供高质量护理的关键因素。
重点：
1、静脉血栓栓塞症是心血管死亡和残疾的主要原因。
2、抗凝是VTE治疗的主要手段。
3、需要进一步努力提高抗凝治疗VTE的安全性。
静脉血栓栓塞症(VTE)是静脉内血栓形成的结果，通常发生在下肢。正常静脉生理的紊乱，如血管损伤、静脉淤滞或高凝状态，会增加发生静脉血栓栓塞的风险。当血栓形成时，它可以保持静止或栓塞到肺部。因此，静脉血栓栓塞症包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。
静脉血栓栓塞症是一种常见的诊断，在美国每年有近万人受到影响。死亡率差异很大，但对于最高风险的患者来说，1个月内死亡率可能高达10%至30%。在VTE事件后，四分之一到一半的患者继续有衰弱的症状或功能限制，每年造成超过15亿美元的直接医疗费用。
对于一些患者，可以确定其静脉血栓栓塞事件的诱因(表1)。这些患者被认为是“引发”了静脉血栓栓塞。对于许多其他患者，没有可识别的诱发事件。这些患者通常被归类为“无明显诱因”或“特发性”静脉血栓栓塞。这些患者有很高的VTE复发风险，估计在5年内有30%的风险。然而，对于大多数患者来说，危险因素(包括可识别的和不可识别的)的组合可能导致静脉血栓栓塞事件。发生与可逆危险因素(例如，近期制动、雌激素的使用)相关的VTE事件的患者，只要诱发危险因素得到解决，VTE复发的风险就非常低(每人每年3例)。值得注意的是，欧洲心脏病学会最新的VTE指南已经从“激发的”和“无明显诱因”描述转变为使用“主要”、“短暂的或可逆的”和“持续的”危险因素。同样，美国血液学会静脉血栓栓塞症管理指南：深静脉血栓和肺栓塞的治疗文件也使用了“一过性”和“持续性”危险因素描述符。
一些癌症相关静脉血栓栓塞症(VTE)患者如果早期治疗治愈，可能不会有VTE复发的长期风险
抗血栓治疗的选择受到许多关键因素的影响(中心图)。这些因素包括任何诱发因素的存在，治疗阶段，口服抗凝剂的各种选择，以及其他一些关键考虑因素。
静脉血栓栓塞症的抗凝治疗进展：
抗凝治疗是绝大多数静脉血栓栓塞患者的主要治疗手段。然而，一些患者进展或复发的风险非常低，因此可能不推荐进行抗凝治疗。这些患者包括仅限于小腿远端静脉的DVT患者(孤立的远端DVT)和无并发症的亚段PE患者。根据最近的指南，建议低风险VTE复发的患者进行系列超声检查(孤立的远端DVT)或临床监测，而不是抗凝治疗。然而当患者存在远端深静脉血栓进展的危险因素时，就应该考虑抗凝治疗(表2)。对于接受连续超声监测的患者，通常在诊断后1周和2周进行检查。如果发现血栓有进展，通常会启动抗凝。
考虑到与此处列出的危险因素相关的DVT进展风险增加，抗凝治疗可能优先于连续超声或临床监测。
对于接受抗凝治疗的患者，这可以概化为3个阶段(图1)。最初，任何活动性血栓的形成必须通过快速和强化的抗凝(“起始治疗”阶段)来阻止。传统上，这是通过静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素(LMWH)来实现的。最近，两种口服抗凝策略在这一阶段被证明是有效的。建议所有急性静脉血栓形成患者在“初级治疗”阶段至少接受3-6个月的抗凝治疗。这代表了复发风险最高的时期，此时身体的自然溶栓过程正在重新开通静脉，并将急性血栓转化为慢性纤维蛋白。最后，许多有持续复发风险的患者将在最初的3至6个月后受益于“二级预防”。随着直接口服抗凝剂(DOAC)的引入，包括小剂量阿哌沙班和利伐沙班的选择，更多的患者进行二级预防治疗，因为他们复发的风险超过了抗凝相关严重出血的风险。应该注意的是，这3个阶段在以前的指南文件中被称为“急性”、“长期”和“延长”阶段。然而，由于“长期”指的是最初3个月治疗的混乱，最近的美国血液学会指南“静脉血栓栓塞症的治疗：深静脉血栓和肺栓塞的治疗”使用了初始治疗、初级治疗和二级预防这三个术语。
在考虑静脉血栓栓塞(VTE)患者最合适的抗凝剂和治疗时间时，临床医生应该确定治疗阶段，评估VTE复发的风险，并筛查出血风险。基于该信息，可以选择口服抗凝策略。抗凝治疗的持续时间根据静脉血栓栓塞复发的风险和出血的风险进行指导。随机临床试验；维生素K拮抗剂(包括华法林)。
最初的治疗是指最初的5到21天，抗凝治疗的目的是阻止任何活跃的凝血。初级治疗包括最初的3至6个月，并针对复发风险最高的时期。二级预防的范围超过最初的3至6个月，并处理持续的复发风险。在欧洲，建议在二级预防期间每天两次使用阿哌沙班2.5mg，而不是每天两次5mg。BID=每天两次；INR=国际标准化比率；VTE=静脉血栓栓塞症。
无论选择哪种抗凝策略，最初治疗阶段的一个关键决定都是最佳的治疗地点：医院环境中。现在，仅口服抗凝策略的引入使诊断和治疗无需住院。对于DVT患者，只要有可用的多普勒超声检查，这可以在门诊完成。对于PE患者，诊断通常使用急诊科的CT扫描仪。已经制定了各种方案来识别门诊治疗合理的低风险患者。考虑家庭治疗急性静脉血栓栓塞的临床医生应确保患者能够在没有明显费用负担的情况下获得抗凝药物，并在初级保健办公室或抗凝或血栓形成诊所获得可靠的临床随访。
起始治疗和初级抗凝治疗：
起始治疗：肠外和口服选择。静脉血栓栓塞起始抗凝治疗是指在最初的5-21天内，建议采用更强的抗凝治疗方案，包括非肠道治疗或更大剂量的口服治疗。在急救环境中接受治疗的患者可能会接受肝素等肠外抗凝剂治疗。肝素具有见效快的优点。一旦停止使用，它也会迅速从循环中清除，这使得它对可能需要紧急侵入性程序或手术的患者来说是一个有吸引力的选择。肝素的缺点包括过敏或不耐受的风险，如肝素诱导的血小板减少症(HIT)，需要静脉给药，经常监测和调整剂量。另外，长期使用肝素是不可取的，因为存在骨质疏松症等副作用的风险。需要静脉抗凝但有HIT病史的患者应给予非肝素抗凝药物，如阿加曲班或比伐卢定。
低分子肝素(如依诺肝素)是皮下给药，诱发HIT的风险较低，作用时间更长，适合每天给药一次或两次，不需要常规监测，长期使用引起骨质疏松的风险同样较低。与普通肝素相比，低分子肝素的一个关键优势是根据患者的实际体重给药时可预测的抗凝水平。LMWH通常用于住院或门诊患者，他们将过渡到在抗凝的初级治疗阶段选择口服抗凝剂(华法林、达比加群、依度沙班)。越来越多介入医生对应用低分子肝素上进行静脉和肺动脉介入治疗感到满意，这使得急性静脉血栓栓塞住院患者越来越多选择低分子肝素。
两种口服凝血因子Xa抑制剂-阿哌沙班和利伐沙班-也可以在起始治疗阶段使用，而不需要非肠道治疗。对于那些强烈希望避免静脉治疗的患者，尤其是那些适合在家中接受静脉血栓栓塞治疗的患者，这种仅口服的策略是有利的。其他DOAC(达比加群和依度沙班)需要在起始口服治疗前使用肝素或低分子肝素5-10天。需要注意的是，当使用DOAC治疗VTE时，通常用于心房颤动的剂量调整并不适用。应仔细查阅处方信息，以避免不适当的剂量调整。
初始抗凝治疗：在起始治疗阶段后，开始初级抗凝治疗阶段。这一阶段从确诊之日起持续到3至6个月。口服抗凝的主要治疗选择包括华法林和DOAC，包括直接凝血酶抑制剂达比加群和凝血因子Xa抑制剂阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班(表3)。应该指出的是，其他维生素K拮抗剂，包括苯普鲁蒙和阿烯香豆素，都是全球处方。本文审查的其余部分将排除这些内容。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶发挥作用，该酶负责将维生素K还原为肝脏产生活性凝血因子所用的形式。抑制这种酶会导致依赖维生素K的凝血因子(因子II、VII、IX和X)功能缺失。华法林治疗指数窄，患者间剂量变异性大。因此，治疗性药物监测对于安全有效的使用至关重要。华法林的首选监测参数是国际标准化比率(INR)。建议目标为2.5(治疗范围为2.0至3.0)。
华法林的消除半衰期较长，为20~60h，上述凝血因子的半衰期为4~60h，导致华法林有效时间延长为5~10天。此外，华法林还抑制天然抗凝蛋白C和S。由于其半衰期相对较短，这些蛋白在华法林治疗过程中早期就被抑制，理论上在最初几天会产生短暂的血栓前状态。因此，肠外抗凝治疗必须维持至少5天，直到INR达到治疗范围。
如果患者以前服用过华法林，他们应该从之前使用且能达到治疗性INR的剂量开始。大多数未服用华法林的患者应该每天开始服用5mg，并进行INR测试以指导随后的剂量调整。INR测试应经常进行(至少每周一次)，直到达到稳定的INR。如果可能，剂量调整和监测指导应由专业的抗凝治疗提供者提供。
DOAC目前，FDA批准了4种DOAC用于治疗DVT和PE。在他们的相关临床试验中(表4)，它们与LMWH联合华法林疗法进行了比较，发现它们没有劣势。在治疗组中，大出血的发生率也是相似的。DOAC缺乏华法林狭窄的治疗指数和较高的患者间剂量变异性，因此使患者不受常规治疗药物监测的影响。然而，建议对肾功能进行基线和定期监测。
达比加群和依度沙班用于静脉血栓栓塞治疗时，需要5-10天的肠外药物磨合。这不像华法林那样重叠或“搭桥”。大多数患者在第1天到第5天服用低分子肝素，然后在第6天停止并开始服用达比加群或依度沙班。
如前所述，阿哌沙班和利伐沙班提供仅口服的VTE治疗策略。对于这两种口服Xa因子抑制剂，在急性治疗阶段的前1到3周，在长期治疗期间给予标准剂量之前，服用较高的剂量。
药物选择最新的美国胸科医师学会和美国血液学学会指南指出，相对于华法林，人们更倾向于使用DOAC治疗，这主要是基于患者和提供者的便利性得到改善的看法。应该指出的是，有一些患者，包括那些严重肾功能不全的患者和那些缺乏足够处方药保险的患者，华法林仍然是VTE的首选长期治疗方法。
由于试验数据显示，利伐沙班治疗的高危患者的动脉血栓形成率高于华法林治疗的患者，华法林也是患有特殊的高血栓风险情况(如三阳性抗磷脂抗体综合征)的患者的首选药物。对于风险较低的抗磷脂抗体综合征患者，例如那些没有动脉血栓形成事件并且只有1到2种抗体持续阳性的患者，目前还不太清楚华法林是否应该比DOAC更受欢迎。
许多患者的候选药物是华法林和DOAC。这些患者应该积极参与治疗决策。未能让患者参与治疗决策已被证明会对药物依从性产生负面影响。高昂的药费和复杂的药物治疗方案也被证明会降低依从性。应该询问患者的动机和偏好(表5)。
所有接受治疗性抗凝治疗的患者都应接受有关治疗潜在安全问题的教育。患者还应该接受针对诊断和药物的教育，以确保最佳的依从性和治疗结果。由于影响INR稳定性的生活方式因素的性质，服用华法林的患者需要广泛的教育。表6包括针对抗凝患者的建议患者教育主题。
（未完待续）
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