每个硬币都有两面。
神奇如免疫疗法也是这样，它像我们所知道的任何一种药物一样，在发挥治疗作用的同时一定会伴随着产生副作用的风险。
来自美国克利夫兰医学中心的研究团队近日发表研究，证实在接受免疫疗法治疗的癌症患者中，个体静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率高达24%[1]，据此他们也认为应该将静脉血栓栓塞症作为免疫治疗中常见的免疫相关不良事件进行管理。该研究成果发表在《细胞》旗下期刊Med上。
▲论文首页截图
免疫检查点抑制剂的副作用和常规的化疗药物不太一样，这和PD-1抑制剂产生药效的原理有关。
细胞表面存在的PD-L1就像是我们的“健康码”，而活化的T细胞手里的“扫码仪”也就是PD-1可以识别这些“健康码”从而避免误伤正常细胞，然而并不仅仅是正常细胞有“健康码”，肿瘤细胞也可表达出PD-L1，从而躲过效应T细胞的杀伤作用。而治疗癌症的PD-1抑制剂的作用就是通过破坏这些“扫码仪”，阻断免疫检查点来增强免疫功能。
然而免疫系统这位“大爷”当真这么好控制吗？激活之后的免疫系统会不会“六亲不认”呢？
答案是肯定的。
在增强肿瘤特异性免疫的同时，免疫系统的稳态也遭到了破坏，从而导致免疫相关不良反应（irAE）。这里的irAE并不仅仅来源于T细胞被解禁后杀伤正常细胞，体液免疫、细胞因子或自身抗体数量的增强，都会导致免疫相关的脏器发生不同程度的不良反应。
大家如果听说过自身免疫性疾病应该知道，这也是免疫系统过度激活导致的一种疾病，那么这些免疫相关副作用会不会也很类似呢？确实，目前已知的免疫相关不良反应的症状确实与自身免疫性疾病类似，包括垂体炎、结肠炎以及皮疹等等，只是发生的程度一般比较轻微。
然而肿瘤患者的情况这么复杂，会不会有我们认知以外的不良反应存在呢？克利夫兰医学中心的这篇研究就揭示了免疫治疗“隐秘的角落”。
静脉血栓栓塞症（VTE）这个词大家可能很耳熟，最近频繁报道的阿斯利康新冠疫苗暂停使用风波就是因为这个VTE，可见其危险度之高。癌症患者中发生VTE的风险为1%-11%，是非癌症患者的6倍。而更令人震惊的是，血栓是癌症患者仅次于肿瘤本身排名第二位的死亡原因！
在针对癌症患者的治疗层面，许多因素都会导致VTE的发生，全身化疗会增加血栓形成风险2-6倍，帮助患者静脉输液的中央静脉导管也会增加VTE发生风险，而一些癌症治疗药物，包括血管内皮生长因子抑制剂等等都会增加血栓形成的风险[2]。
那么免疫治疗地位逐渐上升的今天，有没有人研究免疫疗法和VTE的关系呢？有，但是很少，而且研究的样本量都比较局限，这样一个待开发的研究方向便引起了克利夫兰医学中心研究团队的注意。
研究团队的思路非常清晰，首先他们需要更大的样本量，这样才能和已发表过的小样本的研究区分开来，得到更有信服力的结论；其次，仅仅得到免疫治疗和血栓的相关性的证据还不算，他们还需要证实静脉血栓栓塞确实是免疫相关不良反应；最后，所谓前人栽树，后人乘凉，想要给后续的研究铺路的话，找到一些相关的生物标志物用来预测血栓风险会是一个不错的选择。
话不多说，让我们来仔细看看他们的研究过程。
研究者纳入了名接受免疫治疗的癌症患者，其中有49.6%是肺癌患者，13.2%是黑素瘤患者，在所有患者中癌症发生转移的多达90.3%。这些患者中接受那武利尤单抗治疗的最多，其次分别是帕博利珠单抗和阿替利珠单抗[1]。
▲患者基本特征
纳入本次研究的患者，基本都是按照目前指南推荐的方案也就是免疫疗法进行治疗，这一点对于这种回顾性研究有利也有弊。好处是尽管没有搜集到患者的合并化疗数据，但是由于是按照指南进行规范治疗，所以可以排除化疗对这次试验结果的影响；而坏处也很明显，就是没有对照，没有办法纳入患病情况类似的不使用免疫治疗的患者来进行对比研究。
结果发现，在接受免疫治疗的名患者中，有人（24%）发生VTE。而在VTE患者中，42.6%发生深静脉血栓（DVT）（n=），33.2%发生肺栓塞（PE）（n=），15.3%合并DVT和PE（n=63），5.4%发生内脏静脉血栓（VVT）（n=24）。
接受不同免疫治疗的个体中并没有观察到静脉血栓发生情况的差异，而在接受合并免疫治疗的患者（主要是纳武利尤单抗+伊匹单抗）中同样没有观察到与单药治疗之间血栓风险的差异[1]。
▲不同形式血栓占比
那么，又有哪些临床因素可以辅助我们预测VTE呢？
在单因素分析中，研究者发现年龄、肿瘤分期以及癌症转移都与VTE显著相关；而在多因素分析中，影响VTE的显著因素范围变窄，只有初次诊断年龄以及癌症是否转移与VTE显著相关。
除了这些患者基本情况与VTE相关性分析，研究者没有想过把其余的irAE和VTE的相关性一并研究一下吗？研究者当然有想过，但是也只能是想想，因为irAE在免疫治疗患者中高频发生，这又是一项回顾性分析，这些都限制了研究人员做相关性分析的可能。
这项研究的随访时间拉得很长，从7天一直到天，接近6年了，研究者得以收集到总生存期数据。这个名患者组成的群体的中位生存期为天，而到了发生VTE的患者中，这个数字降低到了天，对比未发生VTE患者的天，VTE对免疫治疗患者的生存期影响确实是很大。
同时对总生存期作了一个多因素风险分析，发现VTE、肿瘤转移、年龄大，以及单药免疫治疗都会显著降低患者的总生存率[1]。
▲VTE患者的总生存期较低
好了，到了这里只串起来三个点，免疫治疗、血栓和生存期，具体来说就是免疫治疗患者血栓风险高，发生血栓的免疫治疗患者生存期短，还有关键的一点剩下没解决，VTE是不是免疫相关的不良反应？
这一点想要弄清楚，就需要分析患者的免疫状态，最为简单易行的方法就是采血，常规的irAE和炎症反应有显著相关性，而炎症反应，血里面就能看出来。
研究者从队列中采取了25名患者的外周血单核细胞（其中7例膀胱癌，6例肾细胞癌，8例黑素瘤，4例肺癌），而在这25名患者中，随后有15人发生了VTE。
▲寻找生物标志物的患者特征
而就外周血单核细胞而言，对比随后发生VTE患者和未发生VTE患者，随后发生VTE患者的髓源抑制细胞（MDSCs）显著较高，MDSCs是骨髓来源的一群异质性细胞，具有显著抑制免疫细胞应答的能力，一直也作为免疫治疗的靶点被广泛研究。
同时研究者还比较了VTE发生与炎症损伤相关的51种血浆因子或趋化因子的相关性，结果发现IL-8（白介素8）的升高和VTE发生显著相关，这里就涉及到一个IL-8/CSCR1/2通路了，这也是一个免疫相关的通路。（MDSCs以及IL-8，后续研究也有起步点了，毕竟，临床到基础的转化医学是大势所趋嘛）
研究到了这里可以发现免疫治疗中VTE的发生和炎症反应的相关性，这里涉及到的VTE生物标志物完全不同于以往化疗中判断VTE的D-二聚体等指标，而都是免疫相关的指标，这进一步佐证了VTE应当作为免疫相关不良反应来加以管理。
随着免疫治疗的继续推进，它的优势和弊端也会逐渐凸显，然而不良反应的发生并不是投鼠忌器的理由，对于临床决策来说，患者的利益才是首要拿来考虑的。
如何平衡患者收益和风险，是癌症治疗永恒的话题。相信我们的科研工作者和临床医生们，会带来更多更加有效的解决方案吧！
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