文章主要讨论这五个话题
NASH是什么？
NASH和肝病
NASH和代谢疾病
NASH是个正经疾病吗？
NASH市场
NASH是什么？
通俗的讲就是有炎症的重度脂肪肝，但不是单纯的脂肪多一些。想被叫成NASH得有三个标志
Steatosis脂肪过度堆积
inflammation炎症
Hepatocelluardamage肝细胞损伤
注意，这里的三个标志不是说疾病就是这样一步一步发生的，而是这三种表现形式会同时出现。
一般来说，脂肪堆积多一些的情况，炎症和肝细胞损伤就会相对少一些，就是早期患者。如果炎症和肝细胞损伤多一些的患者，就是晚期患者。
在这里咱们暂停一下想一想，脂肪肝有什么危害？
从字面意义讲，如果只是脂肪在肝脏堆积，那就堆积呗。
但是如果堆积造成了别的不好效果，那就是给肝脏添麻烦了，需要治疗。
这个不好效果的表现形式就是损伤了肝细胞，造成了炎症。
炎症的后果就是身体的免疫系统把这些受伤的细胞清除掉，换成新的细胞。
也就是说炎症加速了身体更新肝细胞的速度和次数。
加速了肝细胞的更新，就使得新的肝细胞来不及填上之前坏死肝细胞的窟窿，身体给出了退而求其次的方法，就是用纤维蛋白填充，也就是纤维化。
纤维化本身没啥危害，但是它占了本来应该给肝细胞的位置，让肝脏里肝细胞总体变少了，总体肝脏代谢功能受损了。
增加了肝细胞得到更新次数，就使得肝细胞在固定时间内基因突变的几率增加，也就是有更高的肝癌风险。
无论是什么身体细胞，更新次数越多，越容易癌变，因为每一次DNA的复制都可以出小问题。这个更新次数多可能是因为某些身体细胞本身就需要多次更新复制，比如免疫细胞（各种白血病就是这么来的），比如从来不休息的肺（肺癌是发达国家最常见的老年人癌症），也有可能是因为人自己作的，比如中国的食管癌（喝过热的饮料灼伤食管），吸烟者的肺癌（过度透支和损伤肺的功能）。
顺着炎症再平行的说几句，不论什么样的原因，只要是导致了炎症，就会触发肝纤维化，肝硬化和增加肝癌风险。除了肝脏的脂肪堆积，还有病*感染，过量饮酒，药物伤害等等。
纤维化这个话题可以再平行类比到另外一个相关领域，血栓的预防。
医学上常说三个步骤，降纤，抗凝，溶栓。
打个比方，降纤是减少子弹，抗凝是减少触发几率
两个合用在一起就能很好的预防血栓。
但是血栓出现了之后，就得上溶栓药物了。一般都是注射，效果是伤敌一千，自损八百。
但还好是循环系统让血管里的栓塞有被定位和化解的可能。
肝脏里的栓塞就是肝硬化，就是肝脏的纤维化过度，真的到了那一步，除了移植真的没啥招。
从另外一个角度说，脂肪肝是NASH的前奏，肝硬化是NASH的终局。从单纯的脂肪肝进展到NASH需要很长的时间，而且只要能够大幅度改善生活饮食习惯，浪子回头还是有救的；
等到进展到NASH的时候，就很难把造成的伤害都逆转了，尤其是纤维化；
等到进展到代偿性纤维化的时候，就得要洗心革面重新做人的生活习惯和饮食习惯的改变才有可能延迟疾病进展；
再等到失代偿纤维化的时候，真的就只能等移植或者准备跟家属告别吧。
从临床需求的角度来看，我们最希望药物能逆转晚期的纤维化，乃至肝硬化，
但这个难度非常大，日积月累的伤疤很难快速安全的逆转。
之前的大部分纤维化药物都折戟，有的是因为劲儿太大有安全性问题，有的是虽然安全但是效果不明显。
可能把几个安全但是效果不特别出众的药物联合使用会有些惊喜，不过DDI的问题也是潜在的不确定因素，尤其如果药物本身也得在肝脏代谢。
不过无论怎么说，这一类的药物只要有效，安全性差一点大家也可以接受，毕竟患者到那个份儿上日子都不多了，看临床终点的时候都可以看跟癌症类似的OS和PFS了。
继续从临床需求的角度来看，退而求其次的药物是能把疾病控制在进展到NASH之前。
也就是说你改不了胡吃海喝不运动的毛病，我们让药物帮忙尽量不要让这些外部打击伤及肝脏。
但是你要想你吃进去的食物代谢产生的脂肪，不存到肝脏里总得去别的地方，去到脂肪组织里面肯定不好，留在血液里面更糟糕，增加心血管事件风险。
所以这一类药物安全性必须得很好，需要大样本长时间的试验来积累临床数据。
NASH和肝病
肝脏是全身的主要代谢器官，全部我们吃进去喝进去的东西，包括饭，零食，饮料，酒精，经过消化系统吸收之后都得先到肝脏去处理代谢。
在新药研发的时候，都会研究ADME，吸收，分布，代谢，排泄。消化系统负责吸收，心血管系统负责分布，肝脏负责代谢，肾脏负责排泄。
肝脏是非常重要的全身解*器官，同时也是是五大核心器官中最不好评估的一个。
脑有了问题很容易识别，不论是器质性的还是精神性的，而且大脑是相对封闭的器官有血脑屏障保护；
心脏有了问题可以通过心电图直接观测，出了毛病也有相应解决办法（降压药，抗凝药，射频消融，支架，人工膜瓣等）；
肺出了问题也容易识别，从呼吸中检测就行；治疗也很多方法（吸入制剂，吸氧等）；
肾脏出了问题也容易识别，从尿液中检测就行，治疗方法也多，从药物治疗到透析（代替肾脏实现排泄功能）。
唯独肝脏，很难看出是否出了问题，没办法直接看这个器官功能怎么样，只能从血液里看肝脏酶指标等一些生物标记物，这些标记物参考性也不强，个体差异很大，熬个夜喝点酒吃顿大餐都可以大幅度改变指标。用影像学来看，也只能看到肝脏是没啥事，还是已经纤维化之后硬的很明显。就算是能从肝脏上直接去一块下来看，也可能不代表总体肝脏（取样偏差）
肝炎的原因只有常见的四个
病*感染，乙肝，丙肝（外来物种入侵）
长期过量饮酒（使劲儿作死）
长期高糖高脂饮食（缓慢的作死）
自免肝（基因变异）
临床诊断上很容易就可以排除了病*感染（抽血看抗体）和饮酒（问病史），加上自免肝不是很常见，也很好诊断（一般肝纤维化很严重），所以说临床上只要看到了肝功能受损（比如肝药酶升高），很容易通过排除法大致确诊NASH。如果患者再有超重或者糖尿病，那基本上就没跑了。
单纯从器官上来划分，NASH确实是肝病，但是从病因上讲，跟另外几个肝病比还是不太一样的。
从患者数上来讲，NASH应该是最大的肝病。
NASH和代谢疾病
我之前胡思乱想的时候这么总结过一下，疾病大致可以分这么几类：
基因变异（先天性疾病，癌症）
外来物种入侵（细菌，病*，真菌，寄生虫）
外伤（运动，事故）
中枢神经类（癫痫，神经病，精神病，抑郁躁狂多动性格分裂）
代谢疾病（高血压，高血脂，高血糖，痛风）
这最后一类代谢疾病，也可以说是胡吃海喝造成的作死的病。
代谢疾病的严重程度跟这三个条件有关系，一是本身的基因（真的有怎么吃都不胖的人），二是目前的疾病状态（之前造的孽的具现），三是准备之后怎么过后半生（之后是不是能改过自新）。
一般大家说的代谢疾病指三高，高血压，高血脂，高血糖，这三个都很好量化，所以很好评估治疗效果。
里面高血压是表征，不能和另外两个并行。血脂和血糖高是直接的三种macronutrients里面的两个过高（高蛋白血症相对不常见）
高血糖高血脂如果出了问题也都是突发事件的大问题，心梗，脑梗。治疗的方案就是预防突发事件出现概率。
临床试验设计的时候很像疫苗，是大型的临床终点驱动的试验。比的是出事儿的和没出事儿的比例。一出事儿就是急诊，甚至是死亡。
NASH作为代谢疾病的一种，和其他几个不太一样。如果出了问题一般都是特指肝脏相关性的问题，比如进展到失代偿的肝硬化了。
疾病进展到这个程度已经非常重度了，但是患者一般也还有几个月甚至几年的生存期，跟心梗脑梗比起来好像没那么吓人。就让人不太当回事儿。
另外一方面，NASH因为和其他代谢疾病有很多重叠，比如肥胖的患者可能同时有NASH和高血脂，某天忽然出了心血管事件，归因的时候一般都给了高血脂。
考虑到代谢疾病一般都是并发的，咱们平时看到很多代谢疾病患者都是三高，所以很难把NASH跟另外几个代谢疾病完全分离。
跟别的代谢疾病一样，NASH最好的早期对因治疗也是生活习惯和饮食习惯的改变。少吃多动不仅对NASH有好处，对糖尿病，高血脂，高血压都有好处。
做不到少吃的话，吃的清淡一点（减少钠摄入），蛋白质高一点（少脂肪），用粗粮替代馒头米饭面条（slowcarbs）肯定对代谢疾病都有好处。
每天吃的几个macronutrients最好能平衡；碳水吃太多容易糖尿病，脂肪吃太多容易肥胖和高血脂，蛋白质吃太多对肾脏有额外负担（虽然一般都吃不到那么高的量）
NASH是全身代谢疾病在肝脏这个器官的表达，因为肝脏这个器官很重要，所以我们要把NASH作为一个正经疾病来对待。
NASH是个正经疾病吗？
很多人觉得NASH不是疾病，治疗了三高，NASH自然会缓解。
有一定道理，比如GLP1，是有效果的。虽然是通过减肥实现的效果。
但是其他糖尿病药物是无效的，高血脂药物做了实验也发现无效，高血压药物机理上和NASH也没啥关系。
所以NASH还真的得需要自己的药物。
NASH这个病本质上来说就是吃的喝的东西不健康，高糖高油。所以NASH和肥胖，糖尿病，高血脂有很多重合。
治疗NASH，对因治疗NASH，最根本的方法就是改变饮食习惯和运动。
而且和二型糖尿病和高血脂这样的慢性代谢疾病一样，如果发展到了一定程度，不是简单的改变饮食习惯和运动就可以。药物治疗非常必要。
再退一步讲，改变饮食生活习惯真的挺难的，人身体每天和外界打交道就是吃喝拉撒（物质的进出）和听说读写（信息的进出），让一个人放弃自己喜欢吃的东西，从一定程度上有点像等于让人家重新做人。
用药物辅助，不能帮助从根本上解决问题，但是起码能多给“改过自新”一些时间。
NASH这个疾病的最后终局和病*肝炎是类似的，都是纤维化和肝硬化，以至于肝癌。
既然乙肝丙肝是病需要治疗，NASH就也应该需要治疗。
目前大家不认可的另外一个原因是因为目前没有获批药物，也导致了临床医生诊断也没动力。
但是很多时候，患者都来了，你给人抽血超声做了一堆，总不能诊断了之后就跟患者说你得改过自新重新做人，烤串儿蛋糕啥的后半辈子就别惦记了。这一说医患关系肯定好不了。
如果有获批的药物，安全性又比较好，医生的处方动力肯定足。要知道很多临床的处方真的很像那句名言
"tocuresometimes,torelieveoften,andto