本场MDT大会诊病例
一病例介绍患者男性，6岁，吸烟指数40包/年，未戒烟，无肿瘤家族史，PS1分。
00-03-0PET/CT：1.右肺上叶近纵隔缘团块灶，区域淋巴结肿大，以上病变糖代谢增高，考虑右肺上叶纵隔旁型肺癌并以上转移；左、右头臂静脉及汇合处，上腔静脉近侧受累，注意上腔静脉阻塞综合征；心包可疑受累；右肺上叶近水平裂结节灶伴糖代谢增高，未除外双原发肺癌。.右颈静脉腔内血栓形成，未除外新鲜血栓。00-03-11肺肿物穿刺活检病理示浸润性腺癌，可能伴有灶性鳞状分化；免疫组化结果：PD-L1(C3）（70%+）目前诊断：右上肺腺癌cT4NM0IIIB期ALK融合00-03-13行白蛋白紫杉醇+卡铂方案化疗1周期；00-04-08复查胸部CT评价疗效SD；00-04-09开始口服克唑替尼治疗，疗效PR；00-07-8行上肢静脉血管腔内成形术，术后恢复可，双上肢及颜面部水肿好转；
00-09-17开始行胸部放疗，IMRT60Gy/30F；01年1月出现左侧肢体无力，外院行头颅MR提示多发脑转移；01-0-10更换阿来替尼靶向治疗，肢体无力症状较前明显好转；01-0-19PET/CT：
1.颅内新发病灶、右侧颈部新发淋巴结及右侧髂骨新发病灶，糖代谢增高，结合病史，考虑为转移；上颌骨右侧新发糖代谢增高灶，炎症与转移相鉴别，前者可能性大，建议专科检查；原右肺上叶近纵隔缘团块灶及多组区域肿大淋巴结明显缩小，糖代谢明显减低。
.18F-FDG-PET/CT体部扫描其余部位未见恶性肿瘤代谢影像。
3.双肺散在炎症，较前明显，考虑为放疗后改变；右肺下叶炎症伴膨胀不良，大致同前；左侧斜裂胸膜结节，糖代谢未见增高，未见明显变化，考虑为肉芽肿。
4.左髂动脉糖代谢增高灶，考虑为溃疡伴附壁血栓可能性大。
5.左侧三角肌肱骨附着处糖代谢增高，考虑为生理性显影可能性大。
01-04-17阿来替尼治疗后疗效PD；01年4月患者出现右侧下颌部肿胀，左上肢肿胀，左侧肩部可及肿块；
01-05-08下颌CT：右侧颈部Ib区、II区及腮腺区、颊部淋巴结转移；
01-05-14右颌下肿物穿刺活检，病理：分化差的癌，PD-L%(C3)，已送检NGS；
01-05-15左侧肩部CT：前纵隔片状影、左侧三角肌、肱二头肌团片状结节影，考虑转移。右侧颈部Ib区、II区淋巴结转移。左锁骨下静脉起始段闭塞，请结合临床。双侧肩关节未见明显骨质破坏征象；
01-5-18B超示双侧锁骨下静脉、颈内动脉、头静脉、肱静脉未及异常。
★时间轴：二讨论要点下一步治疗方案？三科室意见PlanA：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗PlanB：NGS结果：既往仅有IHC的ALK阳性；克唑替尼的耐药原因？ALK-TKIs的其他选择：塞瑞替尼、布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼
四专家意见周清（医院肺三科主任医师，主持人）：
这个患者给人印象最深的是右侧的下颌骨腮腺处可见明显突出体表的肿块；经过了两线ALK抑制剂疗效不佳，这个病人的影像学比较有特点，那我们还是先听听谢淑飞教授对这个病人的影像的点评。谢淑飞（医院影像科主任医师）：
这个病人影像表现是典型恶性肿瘤征象，00-0-03胸部CT示前纵隔、主动脉弓处肿瘤已累及，明显的压扁的下静脉已被侵犯，主动脉弓前缘与肿瘤分界不清，代表心包已累及。首先第一点是上颌骨的病灶，第一次PET/CT上颌骨未见异常，第二次PET/CT提示上颌骨右侧新发糖代谢增高灶，炎症与转移相鉴别，前者可能性大；而个人观点是不应该考虑炎症，虽然肺癌的下颌骨转移少见，但下颌骨病灶表现为局灶性凝聚，周围软组织未见，而炎症影像表现为边缘比较散在，SUV不高，最后的病理结果未出，从影像学上我考虑是转移的。其次第二点是左肩软组织肿块，在01-0-19PET/CT示左侧三角肌肱骨附着处糖代谢增高，考虑为生理性显影可能性大；我个人考虑不是生理性显影，肾脏、膀胱或者注射部位处造影剂可经过，SUV会升高；但是左肩软组织肿块处是肌肉，SUV正常是不会升高，而且形态学上是凸出的一个结节，提示是一个肿瘤软组织肿块，后期病灶的增大，综上，我个人考虑不是生理性显影，是转移。再者是脑转移病灶，病人在初诊时只做PET和CT，没有确定是否有脑转移，在肺癌的临床治疗和随访中，脑转移推荐头颅增强MR，头颅增强MR对转移的病灶敏感性跟特异性非常高的，个人认为肺癌病人初诊时完善头颅增强MR还是有必要，而此患者后期出现脑内转移是比较明确的。周清(主持人)：
这么高部位的淋巴结转移在肺癌相对是比较少见的，从影像学的角度有可能鉴别一下是不是肺癌转移，或者它与头面部肿瘤转移到这种同样的颈部腮腺区的淋巴结有什么鉴别吗？谢淑飞：
右侧颈部Ib区、II区淋巴结，形态学可见呈环形，典型的恶性肿瘤表现，病人00--3CT示前纵隔巨大的肿块，心包转移的情况下，鉴别转移性淋巴结还是炎症性淋巴结，并无足够的理由证明炎症性巴结，个人考虑应该首先考虑转移。周清(主持人)：
目前患者全身多处转移，对于这种局部比较大的转移病灶，在晚期全身治疗的基础上是否可以考虑局部治疗？陈晓明（医院介入科主任医师）：
头面部的以及骨骼的转移，进行区域性局部治疗是可取得一定的效果。医院行头颈部动脉灌注治疗，有一定的效果；有一部分病人，在标准治疗之后对肿瘤进行栓塞是适合的。对于CT示强化明显、血供丰富的肿瘤，栓塞治疗可缓解疼痛、缩小肿瘤、改善全身症状，栓塞治疗前需完善CT增强检查。吴一龙（医院肿瘤学教授）：
回过头来看，此患者在00年7月行上肢静脉血管腔内成形术和胸部的放疗是否有必要？
陈晓明：
这个需要从病人本身是否可耐受全身治疗考虑，如果病人能耐受治疗，为了改善症状，没有必要行上肢静脉血管腔内成形术；如果病人不能耐受治疗，已影响病人的生活质量，有必要行上肢静脉血管腔内成形术。如果只是预防放疗引起的水肿，个人考虑没有必要做预防性上肢静脉血管腔内成形术。刘慧（中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师）：
对于ⅢB期患者，靶向治疗后进行局部放疗是符合规范的。病人00年7月行上肢静脉血管腔内成形术，个人认为有必要的，可改善患者症状，上腔静脉的通畅度有助于后续的治疗。上腔静脉堵塞影响静脉化疗，上腔静脉综合征是局部治疗的适应证，在上肢静脉血管腔内成形术基础上加胸部的放疗是有意义的，有助于解决肿瘤外压性问题。胸部放疗有助于维持上下静脉的通畅，目前看起来是这样的一个作用。李伟雄（医院放疗科主任医师）：
我同意刘教授的意见。个人觉得病人目前可以局部治疗，原发灶、脑转移灶以及髂骨病灶已明显改善，尤其原发灶，目前考虑局部的进展。下颌骨、右侧颈部Ⅰb、Ⅱ区淋巴结转移可能与胸部放疗有关系，上纵隔较上方肿瘤已侵犯，个人认为放疗照射比较上方，下颈部可能照射一部分，放疗半年后淋巴转移途径变化。患者髂骨、下颌骨、右侧颈部Ⅰb、Ⅱ区淋巴结转移这些部位的照射副作用不是很大，个人主张可进行局部治疗。左侧肩部肌肉软组织转移病灶，高剂量照射不会产生较大影响，也可局部照射。患者现TKI治疗后耐药，使用其他TKI不一定能控制局部病灶，个人建议进行局部照射。刘慧：
从病史时间轴可看出患者现全身快速进展，虽颈部和肩部局部放疗可改善症状，但在放疗结束后一两个月中可出现新发病灶。患者现脑部病灶稳定，下颌骨、肩部病灶不影响生命，个人比较倾向于现在先进行一个或两个周期全身治疗，再看局部治疗的适应性。周清(主持人)：
吴教授您对当时的上肢静脉血管腔内成形术和当时的胸部放疗提出了疑问，您对当时的这两个治疗是如何评价？吴一龙：
第一点，从整个病史时间轴看，患者有效时间实际上是非常符合克唑替尼10个月左右的中位生存时间。第二点，当时的上肢静脉血管腔内成形术和胸部放疗，现在从整个过程似乎并没有起到很大的作用，从00年9月放疗结束到出现脑转移紧接着全身转移，只有三个多月左右的时间，比较短。当肿瘤控制非常好，新的治疗措施干预进去，我们需要考虑干预措施要解决什么样的问题是很重要；如果当时病人疗效评估为肿瘤大PR，上肢静脉阻塞非常严重，不能控制甚至影响生活，进行上肢静脉血管腔内成形术是一种缓解症状的措施。如果患者无明显症状、全身状况可，在患者有血栓形成情况下行上肢静脉血管腔内成形术，反而可能促进血栓形成和肿瘤的转移。陈晓明：
同意吴一龙教授的观点。当时病人的主管医生应该考虑到已影响病人的生活质量，具体影响程度不详，可通过针对肿瘤的治疗以及对症处理减轻影响，不一定要马上行上肢静脉血管腔内成形术。上肢静脉血管腔内成形术的支架的自然通畅平均时间大概是6~8个月，生存时间很长的病人不建议放置支架，支架放置后再狭窄再闭塞更难处理。周清(主持人)：
该病人现在这个阶段，是否存在手术干预的可能性？
蓝斌（医院心胸外科主任医师）：
这个病人的病情进展比较快，ALK阳性病人可选择的靶向药物比较多，治疗耐药后的选择关键是根据NGS结果去判断耐药的机制，NGS有助于指导以后的治疗。如果该病人现在NGS提示一些继发突变或者旁路激活的机制存在，化疗+抗血管药物选择是一个可选策略。乔贵宾（医院胸外科主任医师）：
我觉得局部治疗的作用是有限，现在病人特点是ALK耐药后出现脑转移，使用阿来替尼治疗后脑转移和胸部病灶控制非常好，下颌骨和肩部的软组织出现转移，与上腔静脉阻塞和上纵隔病灶有没有关系？从解剖学上有可能是有关系的，下颌骨和肩部的软组织转移可能并不常见，为了更好的针对现在的这些病灶的，个人认为系统治疗还是首选。但如果患者目前症状比较严重，局部治疗还是有一定的意义的。周清(主持人)：
现场专家建议在全身治疗的基础上再用一些局部治疗手段，重点在于改善的局部症状。针对全身治疗有什么推荐吗？曹洋（广州中医院肿瘤内科主任医师）：
这是一个病情快速进展且广泛转移的一个病例，无论局部治疗是否可用，全身系统治疗是最基础的。ALK一代二代药物耐药后化疗标准治疗是可以选择的；另外，ALK耐药机制是复杂的，NGS检测是非常的重要，有助于找到耐药原因。尤其是二代ALK药物耐药后可能更加复杂，包括ALK激酶区突变、拷贝数增加等。如果这个病人NGS提示G10突变，三代劳拉替尼可选择。另外还有一部分是由于旁路激活引起的，比如：是否合并MET、EGFR等。还有一点需要注意的是，此患者第一次病理示腺癌，伴有灶性鳞状分化，第二次颈部穿刺活检病理示分化差，没有明确病理类型，个人觉得如果病人一般情况好，可以考虑重新活检。同时留意鳞癌的相关指标，比如：SCC、细胞角蛋白19片段这一类的，鳞癌相关指标有所增高的话，再次活检的必要性可能会增加，现在待这个病人NGS最后结果出来之后，我们才能够决定下一步的治疗方案。吴一龙：
一个病例讨论，我们需要总结这个病例的特点是什么，然后这些病例特点会导致我们在运用现有的证据进行治疗时需要做出什么改变。这个病例有两个非常明显的特点：第一个特点是：最开始的病理示伴有灶性鳞状分化；第二个特点是：这是一个吸烟的病人。ALK突变病人病理类型多为是腺癌，不吸烟的。这一特点提示ALK抑制剂的疗效可能不会很好。第二个非常重要的因素，这个病人初诊时已出现上腔静脉压迫，从影像学上观察病人侧支循环已经形成，肿瘤细胞沿侧支循环通路转移到上颌部这一少见的部位，这是一个合乎逻辑的现象。从整个治疗过程中，克唑替尼治疗10个月左右的时间，使用阿来替尼后症状改善，但影像学上进展，出现脑病灶和其他新病灶。我赞同大家的意见，这个病人ALK治疗耐药后发展非常快，目前需以系统治疗为主，局部治疗为辅。对于驱动基因阳性患者，出现耐药后我们可以分为：缓慢进展、局部进展等；除此之外，对于系统的全身进展，我们可以分成这几个类型：第一个类型我们称为ontarget的耐药，这种类型耐药后治疗我们可根据这个靶点上耐药突变点去选择相应的第二代第三代甚至第一代ALK抑制剂，很多人认为ALK耐药后大多是是这些类型，实际上这种ontarget耐药只占40%；另外一种耐药类型：是offtarget，与原来ALK通路无关，这种情况我们需要看看它所激活的通路是什么，有无相应的靶点；比如说现在有报道ALK耐药之后，会出现RET融合、ROS1突变等，我们可选择使用相应的靶向治疗。第三个耐药机制就是病理类型的转化，这个病人我们需要高度考虑的是不是ALK抑制后，灶性鳞状分化逐渐发展，如果属于这种情况，我们就不需要再考虑靶向治疗，我们需要按照这个新的病理类型进行治疗。另外一个考虑因素就是脑转移，克唑替尼对脑转移是有效的，但维持时间短，目前最好的是劳拉替尼，血脑屏障的穿透能力非常好。综合目前所有情况，有几种处理的方式：一种是换广谱方案，即化疗，化疗方案要兼顾到鳞癌，患者是否适合使用培美曲塞要再考虑，有最终的病理结果指导方案是最好的；二是结合NGS结果判断ontarget还是offtarget的耐药机制；第三点，我建议完善脑脊液检查，通过脑脊液来判断颅内跟颅外的耐药机制是否吻合，如果一致可用同样的治疗，若不一致还要考虑脑的放疗。因此，我们必须拥有相应的数据之后才能够定出一个对应的治疗方案。△上述讨论内容由现场录音整理，经与会专家确认
五MDT小结完善NGS、病理和脑脊液检查，如NGS提示有靶向治疗机会则考虑靶向治疗，如没有则建议化疗治疗。
六编者观察ALK融合一向是被认为可以带来更优靶向治疗效果的一类基因改变，但在这例患者身上并没有体现出这一点优势。期待后续的基因检测能给患者带来新的靶向治疗的机会，但更大概率的仍可能是回归到化疗的道路上来，或许病理和吸烟已经早早暗示了我们这样的效果。?本场会诊病例的后续治疗及疗效反馈，将在“CTONG”官方