体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation,ECMO）;
体外生命支持（extracorporeallifesupport,ECLS）;
抗凝剂
体外生命支持（extracorporeallifesupport,ECLS）作为有效的人工器官替代支持治疗，越来越受到危重患者及临床医生的重视，尤其体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation,ECMO）在心肺功能不全患者中发挥重要的作用。尽管ECMO在急危重呼吸和（或）循环功能不全的治疗中挽救了许许多多的患者，但ECMO相关并发症也成为临床医务人员必须面对的棘手问题，其中最常见的并发症是ECMO管路内血栓形成或患者体内血栓和（或）出血事件。此类并发症的发生直接与ECMO期间抗凝管理相关，其原因很多且与患者原发疾病、生理基础及对血液人工回路的反应有关。为满足较长时间的ECLS，ECMO系统及动静脉插管和管路采用多种涂层技术来增加生物组织相容性，但ECMO期间血液与非内皮表面的接触将导致血小板激活，从而继发血栓形成和血液破坏，因此ECMO期间血液抗凝成为预防血栓形成和血液破坏的必要措施，但抗凝过度又会继发出血并发症的发生。所以ECMO期间对抗凝的管理显得异常重要，既要防止血栓，又要避免出血，促使ECMO管理期间要对患者的凝血功能进行全面监测、综合分析、科学把控，才能实现良好的抗凝管理。1抗凝剂最常用的抗凝剂是普通肝素（unfranctionedheprine,UFH）。有一些中心在ECMO期间转为使用直接凝血酶抑制剂，不管是否怀疑/诊断肝素诱导的血小板减少症（HIT）。我们必须了解ECMO期间使用的各种抗凝剂的作用机制、代谢、剂量范围和监测方法（见表1）。此外，对抗凝剂的反应也因患者年龄、病情诊断和代谢状况的不同而各不相同。表1ECMO中常用抗凝剂注：ACT为活化凝血时间；APTT为活化部分凝血活酶时间
1.1普通肝素（UFH）普通肝素仍然是ECMO患者最广泛使用的抗凝药物。其主要通过与血浆蛋白抗凝血酶（AT）形成复合物来发挥作用。肝素同时抑制Xa因子和凝血酶活性，从而阻止纤维蛋白交联形成血凝块。肝素会增加组织因子蛋白抑制剂（TFPI）从内皮中释放，抑制组织因子-活化Ⅶ因子复合物（TF-FⅦa）途径活化的凝血反应。AT缺乏会影响普通肝素的量效反应，在增加肝素用量时，应监测AT的水平。此外，对于ECLS患者，必须考虑新生儿的凝血系统不完全，因此其量效反应差异比成人大，需要个性化定制抗凝策略。除了出血的风险之外，极少数患者还有发生肝素诱导HIT的风险。在成人中，HIT通常表现为在开始输注肝素后5~14d发生的血小板计数减少到基础值50％以下，静脉和动脉血栓形成。一旦发生HIT，出现明显的肝素抵抗或血小板减少，可以用直接凝血酶抑制剂代替肝素进行抗凝管理。1.2直接凝血酶抑制剂（DTI）比伐卢定和阿加曲班直接抑制凝血酶而不结合AT。凝血酶抑制剂从维持剂量的低剂量开始，逐渐加量至使患者活化部分凝血活酶时间（APTT）达到50~60s，但该药物剂量和APTT范围来自文献推荐，而临床经验上更倾向于维持APTT60~90s。2抗凝监测指标(见表2)表2体外生命支持组织抗凝指标监测计划注：ACT为活化凝血时间；APTT为活化部分凝血活酶时间
2.1活化凝血时间（ACT）ACT是一种快速、简单易行的床旁测试方法，仅需要一滴血样便可以测定全血的凝固时间，几乎所有ECLS中心都用于指导普通肝素的使用剂量。其局限性在于不够精确，也无法有效区分凝血功能受损的具体原因。ACT目标值范围根据监测设备不同而有差异，并需要根据患者出血情况、ECMO回路凝血状况及抗Xa水平进行动态调整。ACT仍然是最简便的全血床旁凝血监测方法，除了受肝素影响外，还需要将所有影响凝血的因素都考虑进去，但它使用接触激活而不是组织因子激活。建议与肝素监测试验联合使用（如APTT或抗Xa试验）。这些测试之间没有相关性，但这种组合有助于在临床上将肝素抗凝效应与患者的生理凝血状况、疾病本身和体外循环回路对凝血造成的影响区分开来。2.2APTTAPTT因其简便、易行，通常用于滴定普通肝素剂量，也是直接凝血酶抑制剂滴定的首选监测参数。其他专门监测水蛭素类似物和精氨酸衍生物抗凝效应的方法很少见，因为常常需要将血液标本送离床旁检测。APTT测定的是在血标本中添加钙到形成血凝块之间的时间。然而，APTT的基线在儿科患者中会延长（凝血系统尚在发育中），而急性期反应物会造成APTT缩短的假象。这限制了其在重症患者抗凝滴定中的应用。因此，在儿童和ECMO患者中APTT值和抗Xa值相关性较差。2.3抗Xa因子效价试验抗Xa因子效价试验测定普通肝素抗凝活性，但依赖于AT水平。这是最可靠的肝素监测方法，但在溶血（血浆游离血红蛋白升高）和高胆红素血症的情况下可能会出现效价下降的假象。由于某些检测方法添加了外源性AT或硫酸葡聚糖，可能会过度高估肝素的抗凝效应，因此了解这项检测具体方法就显得相当重要。建议在没有添加外源性AT的情况下进行测定，以准确评价肝素抗凝效果。2.4ATAT是普通肝素必需的辅助因子，因AT水平过低而出现肝素抵抗的情况下（如抗Xa值降低）可用新鲜冰冻血浆或AT浓缩物进行替代治疗。与新鲜冰冻血浆相比，AT浓缩物以很小的容量负荷提供很高的AT水平，虽价格昂贵，但其可以降低普通肝素用量。新鲜冰冻血浆不是提升AT水平的好办法，但AT是唯一可用的东西时，能有助于提升肝素功能。在两项单中心研究中，AT与出血或输血增加无关。但在一项多中心的管理数据库的回顾性分析中，AT与血栓和出血增加有关。2.5血栓弹力图（TEG）TEG测量全血形成纤维蛋白凝块的时间及血凝块强度和纤溶情况。TEG适用于出血或凝血引起的并发症，可能有助于确定需要给予哪些血液制品来控制出血。2.6血栓弹力计血栓弹力计是一种类似于血栓弹力图的方法，不同的是检测针在杯内旋转，而不是杯子围绕检测针旋转。需要了解该技术的基准图才能够有效用于ECLS患者抗凝监测。与ACT一样，它也是一种全血检测，评价所有因素对患者凝血功能的影响，而非仅仅是肝素的效应。2.7纤维蛋白溶解指标D-二聚体、纤维蛋白降解产物（FDP）作为衡量纤溶系统功能的重要指标，也作为ECMO期间的检测指标，可以间接反映ECMO抗凝是否达标。如果D-二聚体和FDP同时升高，提示ECMO系统或血管内血栓形成而继发纤溶亢进，有必要加强药物抗凝以缓解血栓形成及凝血因子的消耗。ECMO期间动态观察此类指标的变化对于深入理解血栓形成与溶解、科学管理抗凝药物用量及血液制品输注等具有重要的临床指导意义，从而减少ECMO出血及血栓相关并发症。3ECMO期间的输血支持输血可以宽泛地定义为向受者输注血液或任何血制品。输血的目的是恢复血液携氧能力、维持凝血功能和（或）治疗出血相关并发症。血液预充ECMO设备的管路以避免过度血液稀释则是ECMO患者一个特殊的输血适应证。ECMO患者是所有住院患者中输血需求最高的，原因有很多方面，包括血液生成不足和疾病消耗，体外循环回路对血液系统的激活，实验室检测相关的频繁抽血，以及更高的输血阈值等。因此，尽管没有前瞻性研究的证据，ECMO期间通常也会预防性地输注红细胞（RBC）、血小板、新鲜冷冻血浆（FFP）和冷沉淀等血制品（见表3）。治疗性抗凝剂量的目标是既降低血栓风险，又要降低出血风险。血小板国际标准化比值（INR）和纤维蛋白原的目标值也是为了进一步降低出血风险。ECMO导致的系统性凝血功能异常是ECMO管理中的巨大挑战，把控血栓形成与出血并发症之间的动态平衡成为管理的重中之重，ECMO抗凝管理只有全面地掌握凝血系统特点，灵活应用不同类型的抗凝剂，并结合临床正确分析各种抗凝监测结果，才能实现理想的抗凝管理，更好地服务于ECMO患者，进一步提升急危重症ECLS的临床结果及远期生存质量。表3ECMO期间血液制品和凝血因子替代治疗
作者单位：北京，中医院体外循环中心
作者简介：赵举（-），男，医学博士，主任医师，E-mail:zhaojucpb
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